A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

A természetes immunrendszer anti-virális válasza Intracelluláris kórokozók: Citotoxikus T-sejt NK sejt IFN

parakrin autokrin Fertőzőtt sejt subtypes IFN-  IFN-  IFN válasz IRF-3 IRF-7 Virus IFN-  IFN-  NF  B AP-1 IFN receptor IFN válasz VIRUS INDUKÁLT I-ES TÍPUSÚ INTERFERON TERMELÉS IRF: interferon regulatory factor IRF-3

1. (virális) RNS szintézis gátlása (oligoadenylate syntase, OAS) 2. (virális) RNS lebomlás fokozása (Rnase L, endonuclease) 3. (virális) Protein szintézis gátlása (PKR----  EIF-2 foszforilációja) 4. (virális) Fehérje funkciók módosítása AZ I-es típusú interferonok hatása a fertőzött sejtekre

TRIF TANK IKKεTBK1 IRF-3 TRIF TRAM TLR3 TLR4 MyD88 IRF-5 TLR7 TLR8 TLR9 IFN-β, IFN-α1 RIG-1 B-sejt Ig termelés fokozása Type I interferon receptor IRF-7 NK sejt aktiválás T-sejt aktiválás DC-ek antigén prezentációjának fokozása IRAK-1 TRAF-6 IRF-7 AZ I-es típusú interferonok hatása az immunrendszerre

AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI Minden sejtünk képes a vírusok érzékelésére és IFN termelésre Vírussal fertőzött sejt vírus IFN  és IFN  Minden sejtben a vírus replikációval szembeni rezisztenciát vált ki Fokozza az MHC-I expressziót és antigén feldolgozást Aktiválja a vírussal fertőzött sejtek NK sejtek általi pusztítását !

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

AZ AKUT GYULLADÁS ÉS AKUT-FÁZIS VÁLASZ

AKUT GYULLADÁS A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére. Az akut gyulladás három fő komponense: 1)az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez 2)növekszik az érfal átjárhatósága 3)a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén !

Pír (rubor) Duzzanat (tumor) Forróság (calor) Fájdalom (dolor) Károsodott működés (functio laesa) Az akut gyulladás klasszikus tünetei

Az ártalmas anyaggal szemben fellépő gyors válasz, melynek során leukocita, plazma protein és folyadék áramlás történik a sérülés helyére. Akut gyulladás

Fertőzések (bakteriális, virális, gombás, parazitás) & mikrobiális toxinok Szöveti nekrózis: ischemia, trauma, fizikiai és kémiai sérülések (pl. hősérülések; sugárzás; vegyi anyagok a környezetünkben) Idegentest (szálka, piszok, varrat) Immunreakciók (hiperszenzitivitási és autoimmun reakciók) Az akut gyulladás kiváltó okai

A GYULLADÁS Egészséges bőr, nincs gyulladás Sérülés, a baktériumok inváziója aktiválja a rezidens effektor sejteket amelyek citokineket termelnek Vazodilatáció, erek áte- resztőképessége nő, folyadék, fehérjék és sej- tek elhagyják a keringést és a szövetekbe jutnak Gyulladás kialakulása a fertőzött szövetben, bőrpír, melegség, duzzanat, fájdalom

A gyulladás fő elemei – Vaszkuláris változások Vazodilatáció Vaszkuláris permeabilitás Fehérvérsejtek fokozott adhéziója – Celluláris változások Neutrofilek aktivációja (polimorfonukleáris leukociták infiltrációja) és monociták (mononukleáris sejtek toborzása

Az aktivált makrofágok által termelt citokinek/kemokinek lokális és szisztémás hatásai Szisztémás hatás Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin/kemokin szekréciója Láz Metabolitok Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése Láz IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, Limfociták aktivációja, Helyi szöveti károsodás, Effektor sejtek aktivációja Érfal sejtjeinek aktivációja, Permeabilitás növekedése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést Limfociták aktivációja, ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek Bazofilek és T-sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK-sejtek aktivációja, CD4+ T-sejtek T H 1 sejtekké történő differenciálódása Szisztémás hatás

A citokinek szisztémás hatásai gyulladás során

A gyulladási citokinek szisztémás hatásai

A gyulladási citokinek által aktivált endotélhez a neutrofilek kitapadnak majd a szövetekbe lépnek (extravasatio)

Máj C-reaktív protein (pentamer) Foszfokolin kötő KOMPLEMENT Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés komplement aktiváció Fibrinogén Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki Phosphocoline kötés Gomba és baktérium Sejtfalban.

A neutrofilek a csontvelőben “tárolódnak”, majd nagy számban kerülnek a fertőzés helyére, ahol elvégzik effektor funkciójukat, majd elpusztulnak

A genny fehéressárga, sárga vagy sárgásbarna váladék, ami a gerinceseknek gennykeltő baktériummal való fertőzése során termelődik. A genny krémes állagú, protein-gazdag folyadékból, más néven liquor puris-ból, és elpusztult sejtekből áll. GENNY

NK-sejt IL-12 makrofág IFN  citokinek neutrofil TNF-  GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium TNF-  IL-1  IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően TNF-  IL-1  IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ Baktérium LPS VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ PRR

Szeptikus sokk Kiváltó faktorok : szisztémás fertőzések (bakteraemia) mikrobiális sejtfal termékek és/vagy a patogénekből a vérkeringésbe felszabaduló toxinok. Eredmények: Neutrofilok és makrofágok szisztémás aktivációja  Nagyfokú citokin (TNF-alfa) termelés : „citokin vihar”  Rendkívüli, túlzott gyulladásos válasz

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

Hivatásos antigén prezentáló sejtek MHCII expresszió! T-helper és naív T sejtek aktiválása -Makrofágok -B-limfociták -Dendritikus sejtek ! !

B-sejt T-sejt DC Az adaptív immunrendszer A B-sejt és T-sejt receptor készlet sejtjei és specifikus receptorai

A (B) limfociták klonális osztódása Az elsődleges immunszervekben fejlődő limfociták véletlenszerű specificitással A különböző specificitású érett limfociták Az antigént felismerő klónok aktivációja Anitgénspecifikus immunválasz

A T-SEJTEK CSAK ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK JELENLÉTÉBEN A SEJTFELSZÍNEN MEGJELENŐ ANTIGÉN EREDETŰ PEPTID – MHC KOMPLEXEKET ISMERiK FEL AZ T Nincs T-sejt válasz oldott Ag Sejtfelszíni natív Ag Peptid antigének Sejtfelszíni MHC-peptid komplex T-sejt válasz Sejt felszíni peptidek APC ! ! A T sejtek a korokozókat eredeti alakjukban nem ismerik fel. A felismerés egy közvetítő, antigén prezentáló sejtet igényel. Az antigén prezentáló sejt felszínén megjelenő MHC molekulákhoz kapcsolódo peptideket, (melyek származhatnak korokozókból) ismerik fel a T sejtek

A T-sejtek felismerő mechanizmusának alapja Az antigén lebontása A peptidek bemutatása T-sejt válasz peptidekké a prezentáló sejt felszínén az antigén prezentáló sejtben

Különböző mikrobák Azonos mintázat felismerő receptor Természetes immunrendszer felismerő mechanizmusa T-sejt felismerő mechanizmusa Különböző patogénből származó peptideket, külöböző T sejt receptor ismeri fel Tc APC Tc APC pepti d MHC

Különböző mikrobák Azonos mintázat felismerő receptor Fizikai kapcsolat a mikróba és a felismerő sejt között Közvetlen kapcsolat az antigénprezent áló sejt és a T sejt között -A T sejt nem kerül közvetlen kapcsolatba a korokozóval Különböző patogénből származó peptid, különböző T sejt receptor ismeri fel Természetes immunrendszer felismerő mechanizmusa T-sejt felismerő mechanizmusa APC T peptid MHC T

Az adaptív immunválasz legfőbb lépései Felsimerés aktiváció az antigén a felsleges memória elpusztítása limfociták halála

AZ ANTIGÉN FOGALMA ÉS SAJÁTSÁGAI

Definíciók Antigén (Ag) - bármely olyan anyag, amelyet az érett immunrendszer felismer és vele szemben specifikus, fajlagos módon reagál. kötődése Antigenitás – az antigén specifikus kötődése a TCR- hez vagy BCR-hez/ellenanyaghoz immunogenitás – az antigén képessége az (adaptív) immunválasz beindítására tolerogenitás – az antigén képessége az immunológiai toleranciát kiváltására, specifikus „immun-nemválaszolás” !

Az antigén azon része, melyet egy meghatározott immunglobulin (B sejt receptor vagy ellenanyag) vagy T sejt receptor ismer fel. Antigén determináns (=epitóp) !

B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC) ! !