Off-label kezelések a haematologiában Udvardy Miklós DEOEC Haematologia Off- label konferencia, 2009

Haematologia és off-label kezelések (Onko)haematologia aranykora, kb. 2 év alatt feleződnek az ismeretek, célzott therapiás áttörések (CML, lymphomák, akut leukaemiák, stb.) A gyakran rendkivül költséges célzott kezelések eredményessége nagyon jelentősen javult, kb %-ban tartalmaz off- label kezelési elemet, részben a gyors fejlődés miatt Hasonló gyors fejlődés: régi és uj antikoagulánsok cardiovasculáris rendszer, stroke, itt jobb a tkv-i helyzet Sebészileg nem csillapitható vérzések

Történetileg 2004: THSZK ajánlás, haematologia therapiás irányelvek, Eü. Minisztériumi jóváhagyással, ekkor még tartalmazta a fontosabb off-label indikációkat 2005: 95/2005-s gyógyszertörvény az alk.előirattól eltérő indikációban gyógyszer csak tanulmányban adható OGYI-nak sem volt mérlegelési joga (ha nem volt máshol sem tkv.) a szakmai alapon szervezett tanulmányok szabályozása még nem volt meg, a költségek miatt pedig ennek reális esélye nem volt BTK: 5 évig terjedő szabadságvesztés, melyre semmilyen más Eu. országban nem volt példa

Történet uj Kollégiumi ajánlás készül, kiegészül a gyermek-haematologiával A gyógyszertörvény miatt az Eü. Minisztérium nem fogadja el az off-label indikációkat, igy végülis az ajánlást nem nyujtjuk be, hanem saját erőből kiadjuk a THSZK Therapiás javaslata cimü könyvben, keserü előszóval, remélve a jobb jövőt a haematologiai kezelések megitélésében. Segiteni kivántuk a kiadvánnyal a betegeket, az ellátást, a szorongó kollégáinkat

Miért volt ez nagy baj? 2004-ben jobb szakmai kiadványunk volt, mint amilyen a 2006-os lett volna, ha várunk a jóváhagyásra Néhány példa: aplastikus anaemia Ciklosporin A-ATG kezelés (tankönyvi adat, buktató tétel hatodéven) kimarad, hatékonysága kb. 75%, a transplantatiora alkalmas betegnek más alternativája nincs

További példák, mit nem lehetett volna beirni (mindegyik nemzetközi guideline) Gyermekkori ALL: 85%-ban gyógyulást eredményező 15 évnél régebbi europai protokoll számos eleme off-label AML M3, ATRA kezelés mellett 80%-ban gyógyul Refrakter akut leukaemia Fludarabin alapu kezelése Számos gyakori betegség (CLL, PV, ET) nincs (nem volt CLL) hazai nem off-label elsővonalbeli kezelése

95/2005 és más megfontolások Ismételt irásos/személyes megkeresésre az akkori tárca hallgatással reagált… Félév várakozás után L.B. ombudsman-tól kértünk állásfoglalást (Masszi Tamás, Udvardy Miklós) Ombudsman: a hazai rendelkezés sérti az betegek alkotmányban biztositott jogait és veszélyezteti az orvos szellemi/gyógyitó szabadságát, törvénymódositást javasolt. Ezután már velünk (és társszakmákkal) is tárgyalt a tárca, bizonyos „korholás” után igéretet tettek a jogszbály revisio szándékára Nem tudtuk vállalni, hogy finanszirozási protokollokat készitsünk a megalapozottan életmentő szerek és kombinációk ajánlása nélkül

Az uj jogszabály Nemes és jobbitó szándéku Nem nagyon van rá europai precedens, ami jogalkotási nehézség is volt Lényege, hogy az orvos kell kérje, tehát a felelősség a mindenkori kezelőorvosé (de ezt nem kodifikálja tovább, pl. centrum szakorvosa, stb) Ellentmondásos finanszirozási koncerpcióval indult: alaphelyzetben nem kívánt off-label kezelést finanszirozni, mondván beleférhet a korábbi HBCS-be (bár off-label protokoll nem irható be, a nem specifikus polykemo dija nagyon csekély) Engedély, gyorsitott engedély, majd egy finanszirozás, melynek első leirása technikailag bizonytalan, s nem volt egyértelmü

Miért nincs europai egységes off- label koncepció és eljárásrend? A törzskönyvezés ma már nemcsak a gyógyszerbiztonságról szól, hanem üzleti verseny komponensek is módositják Nagyon költséges az eljárás, méginkább a multicentrikus, prospektiv, kettős vak vizsgálatok. Ezért ritkább betegségek (pl. aplastikus anaemia és ciklosporin, ritka lymphomák, stb.) törzskönyvezése nem várható A nagy rizikóju gyermek és terhességi vizsgálatok elmaradnak, s valójában ez az empiriára van bizva, és szakmai tapasztalatok alapján válik elfogadottá. Egy kis lélekszámu (kis GDP) ország igényei vagy szabályozási rendszere miatt a multinacionális cégek nem változtatják meg e gyakorlatot, ha a nagy vásárlóerejü országokban a kérdés megoldott

Néhány gondolat a hazai viszonyokról Az off-label szabályozást nagyban befolyásolta a finanszirozási többlettől való félelem Pedig nem mindig az off-label a drága: pl. hydroxyurea (rossz szakmai tartalmu törzskönyv) PV, ET 1. vonal, nincs alternativa (ET: anagrelid) Leukeran, melphalan: időskori CLL és myeloma, olcsó szerek Van olyan helyzet, amikor a hazai forgalmazás vagy befogadás hiányzik: ATRA, ciklofoszfamid tabletta Sokszor a gyorsitott eljárást sem szabad kivárni: akut leukaemia, életveszélyes vérzés, stb.

Haemostasis Heparin (Jaques, 40-es évek), ma nem törzskönyveznék Aspirin, sok empirikus adat alapján utólag bővülő alkalmazási előirat Számos uj antikoaguláns, melynek nincs antidotuma (Novoseven off-label?) Sebészileg nem csillapitható vérzés (Novoseven)

Nemzetközi gyakorlat USA (off-label fogalom innen származik, 70-es évek): FDA által valamire már törzskönyvezett szer megalapozott orvosi indikációval (2 jó tanulmány/közlemény) után, beteg-beleegyezés után adható, és támogatást kaphat Jó FDA törzskönyv: pl. bortezomib myeloma therapiája (MCL 1 kemo után) EMEA agyonszabályozott: transpl. előtt nem, 65 fölött mel-pred kombinációban, ezenkivül monotherapia ( ma nincs guideline ami ne kombinációt ajánlana) OEP: Mel-pred-bortezomib beadványt másfél után még nem fogadta be (!) 8 ciklus után off label, ha nincs 4 ciklusnál fehérje válasz, abbahagyás (pedig van késői választ adó kohort), nagyon erősen korlátoz, az EMEA- hoz képest is

A mértékadó európai gyakorlat Az onkologia és haematologia gyors fejlődése, ill. a medicina és gyógyszeripar sajátosságait felismerve pragmatikus (nem paragrafus alapu) szabályozás Protokoll alapu: ha az megalapozott, de van off-label komponens befogadják, évente revisio Centrum alapu: a feladatra akkreditált centrumnak vannak felelős jogositványai (pl. transzplantáció kondicionáló kezelések) A kettő kombinációja A biztositók általában ezeket elfogadják, vagy más módon finanszirozzák Az orphan drug koncepció az onkologia és haematologia esetében nem jó megoldás

Mi várható nálunk Elindult a haematologiai protokollok revisioja (pl. lymphoma: 135-ből 24 használható, kb hiányzik) Fontos, hogy ez évente, kétévente revisiora kerüljön Legyen olyan a hangulat, amelyben azt érezzük, hogy nem jogász/közgazdász végezttségüek akarják az orvosszakmai kérdéseket eldönteni (ha betegek lesznek, azonnal kérik az off-label szereket

és végezetül Egy amerikai bőrgyógyász szavai hozzánk is szólnak A megalapozott off- label kezelés elmulasztása is hiba! Figyeljünk a szabályokra és a lelkiismeretünkre is Ezért sokkal nagyobb bizalom kéne a regulatioban Off-label use of medications is defined as an FDA-approved medication that is used for an indication not approved by the FDA or a different dose not approved by the FDA. This concept of off-label use was first described in 1972 and was found to be in accordance with laws passed by Congress to govern the FDA. Off-label prescriptions allow the physician, and not the FDA, to make decisions regarding the appropriateness of treatment for their patients. The AMA’s guidelines permit off-label use of FDA approved medications when based on sound scientific evidence and sound medical opinion. Although patients still retain the right to seek civil damages if there is evidence of malpractice regarding the use of off-label medications, off- label prescribing itself is not a liability. In fact, physicians could be subject to legal action for malpractice if a patient is denied the potentially best treatment available solely because the use of this