A máj foglalkozási eredetű megbetegedései Továbbképzés Budapest, április 5 Továbbképzés Budapest, április 5 Dr. Fehér János Semmelweis Egyetem, ÁOK.II. Belklinika Budapest Dr. Fehér János Semmelweis Egyetem, ÁOK.II. Belklinika Budapest

Fő halálokok Magyarországon szívbetegségek daganatos megbetegedések cerebrovascularis károsodások arteriocslerosis tüdőbetegségek külső kórokok, balesetek májbetegségek öngyilkosság szívbetegségek daganatos megbetegedések cerebrovascularis károsodások arteriocslerosis tüdőbetegségek külső kórokok, balesetek májbetegségek öngyilkosság

Májbetegség halálozási aránya Magyarországon No/

Májcirrhosis és HCC előfordulása a világ összlakosságában

Májcirrhosis, valamint máj és epeúti rákos halálozás alakulása Magyarországon cirrhosis neopl.

A májbetegség kóroki tényezői Vírusfertőzés Vegyszer és gyógyszer okozta megbetegedés (pl. alkohol, nitrózaminok, antimikotikumok, stb) Immunfolyamat anyagcserebetegségek

Foglalkozási eredetű májbetegségek Vírusfertőzés Vegyszer és gyógyszer okozta megbetegedés

Foglalkozási eredetű májbetegségek Vírusfertőzés Vegyszer és gyógyszer okozta megbetegedés

A vírus hepatitis kórokozó tényezői hepatotróp vírusok nem hepatotróp vírusok hepatotróp vírusok nem hepatotróp vírusok

A hepatotróp vírusok nomenclaturája hepatitis A vírus (HAV) hepatitis B vírus (HBV) hepatitis C vírus (HCV) hepatitis D vírus (HDV) hepatitis E vírus (HEV) hepatitis G vírus (HGV) hepatitis A vírus (HAV) hepatitis B vírus (HBV) hepatitis C vírus (HCV) hepatitis D vírus (HDV) hepatitis E vírus (HEV) hepatitis G vírus (HGV)

A vírus szerkezet alapelvei

A hepatitis fertőzés útja Hepatitis A és E: feco-oralis parenteralis (fertőzött vérkészítményekkel) Hepatitis B, C, D, G: parenterális percutan permucosus

A hepatitis fertőzés módja Hepatitis A és E: személyes kontaktus sexuális fertőzött víz/élelmiszer Hepatitis B, C, D, G: fertőzött vér, vérkészítmény sexuális perinatalis iv. drog alkalmazásával foglalkozási ártalom

„A” vírus hepatitis Hepatitis A vírus: 27 –34 nm RNS vírus Enterálisan terjed Vízzel terjedve járványt okozhat Leggyakrabban fiatal felnőttekben fordul elő Akut fulminans hepatitis esetén a halálozás 1 %-os Hepatitis A vírus: 27 –34 nm RNS vírus Enterálisan terjed Vízzel terjedve járványt okozhat Leggyakrabban fiatal felnőttekben fordul elő Akut fulminans hepatitis esetén a halálozás 1 %-os

A HAV fertőzés globális előfordulása (2003) Közepes, v. magas fertőzésveszély WHO, 2004

A hepatitis A fertőzés rizikója az Egyesült Államokban (1995) Személyes kontaktus 29 % Gyakori külföldi utazás 6 % Ápolási centrumok 9 % Öt évesnél fiatalabb gyermekek családjukban 10 % Homosexuális kapcsolat 8 % Intravénás drogfogyasztók 13 % Ismeretlen 25 % Személyes kontaktus 29 % Gyakori külföldi utazás 6 % Ápolási centrumok 9 % Öt évesnél fiatalabb gyermekek családjukban 10 % Homosexuális kapcsolat 8 % Intravénás drogfogyasztók 13 % Ismeretlen 25 %

Acut vírushepatitis kezelése Fulmináns hepatitis (coma hep.): –Intenziv osztály –Furosemid – mannisol –FFP – protonpumpa-gátló –Plasmapheresis –Májátültetés

B vírus hepatitis Hepatitis B vírus: 42 nm DNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyos betegségekben gyakori Foglalkozási ártalom egészségügyi dolgozók között Sexualis terjedése bizonyított Hepatitis B vírus: 42 nm DNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyos betegségekben gyakori Foglalkozási ártalom egészségügyi dolgozók között Sexualis terjedése bizonyított

Hepatitis B vírus szerkezete

A HBV különböző részecskéinek elektronmikroszkópos szerkezete A HBV különböző részecskéinek elektronmikroszkópos szerkezete

A HBV csoport és két kinagyított core részecske

A hepatitis B fertőzés fő rizikó csoportjai HBsAg hordozók sexuális partnerei HBsAg hordozó anyák újszülöttei Homosexuálisok Iv. drogfogyasztók Hemodializált betegek Többszörös transzfúzióban részesülő betegek Immunszupprimált betegek Egészégügyben dolgozók Bebörtönözöttek HBsAg hordozók sexuális partnerei HBsAg hordozó anyák újszülöttei Homosexuálisok Iv. drogfogyasztók Hemodializált betegek Többszörös transzfúzióban részesülő betegek Immunszupprimált betegek Egészégügyben dolgozók Bebörtönözöttek

Acute infection with HBV

A hepatitis B fertőzés lefolyása akut hepatitis 90 % gyógyul 10 % krónikus hepatitis fulminans hepatitis ( 1 %) latens fertőzés – HBsAg hordozás krónikus B hepatitis cirrhosis hepatis hepatocellularis carcinoma akut hepatitis 90 % gyógyul 10 % krónikus hepatitis fulminans hepatitis ( 1 %) latens fertőzés – HBsAg hordozás krónikus B hepatitis cirrhosis hepatis hepatocellularis carcinoma

Serology of chronic carriers

HBsAg prevalencia  8% - Magas 2-7% - Kp. <2% - Alacsony A krónikus HBV fertőzés globális előfordulása

A HBV fertőzés természetes lefolyása Akut hepatitis Perzisztáló fertőzés Krónikus hepatitis Májcirrhosis Gyógyulás; a HBV-DNS eliminálása 10% 90% 25% HCC 100x rizikó Fulmináns hepatitis >1% HBV-hordozó 5-15 %

Krónikus HBV hepatitis interferon kezelése Pegilált interferon Eredményesség: Teljes remissio (GPT norm., e/anti-e seroconversio, HBV DNS neg.): 40 % Relapsus ritka, kezelés után 2 évvel további remissio, 70 %

Nucleozid analógok (lamivudin) antivirális hatása Gazda nucleozidok vírus DNS DNS polymerase Analóg (izomer) a szintézis megáll beépül a replicatio megszűnik, a genom tovább él!

A hepatitis B fertőzés megelőzés általános szabályai: gondozás - vakcináció HBV fertőzöttek kontakt személyei vakcináció és gondozás (családtag házastárs) HBV fertőzött anyák gondozása újszülött azonnali vakcinációja Serdülő korban levők HBV fertőzöttek kontakt személyei vakcináció és gondozás (családtag házastárs) HBV fertőzött anyák gondozása újszülött azonnali vakcinációja Serdülő korban levők

Risk of HBV infection in hepatocellular carcinoma

C vírus hepatitis Hepatitis C vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyos bizonyos megbetegedésekben gyakori Foglalkozási ártalom lehet egészségügyi dolgozók között Sexualis terjedése ritka Aktív védőoltás kísérleti stádiumban Hepatitis C vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyos bizonyos megbetegedésekben gyakori Foglalkozási ártalom lehet egészségügyi dolgozók között Sexualis terjedése ritka Aktív védőoltás kísérleti stádiumban

A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés:globális probléma A chronicus infectio becsült előfordulása a világban: - USA1.8 % - Canada0.8 % - Lengyelország1.4 % - Cseh Köztársaság0.68 % - Németország0.63 % - UK1% - Japantöbb, mint 1 % - Magyarország 0,7 % A chronicus infectio becsült előfordulása a világban: - USA1.8 % - Canada0.8 % - Lengyelország1.4 % - Cseh Köztársaság0.68 % - Németország0.63 % - UK1% - Japantöbb, mint 1 % - Magyarország 0,7 %

A HCV fertőzés globális előfordulása a lakosság %-ban (WHO, 2000; becsült adatok)

A HCV fertőzés lehetséges módozatai hemodialízis fetőzött tű tetoválás nyál (harapás) perinatalis (ritka) sexuális (ritka) intrafamiliáris ? vértranszfúzió vérkészítmények hemodialízis fetőzött tű tetoválás nyál (harapás) perinatalis (ritka) sexuális (ritka) intrafamiliáris ? vértranszfúzió vérkészítmények

HCV infectio lefolyása Akut infectio – a népesség 15 %-a képes eliminálni a vírust Chronicus infectio- a megbetegedettek 85 %-a chronicusan fertőzött marad, azaz a serumban HCV RNA mutatható ki - 25 %-ban normális az ALT szint, a prognosis jó - 75 %-ban emelkedett az ALT szint (intermittáló, vagy folyamatosan magas érték) rosszabb prognosist jelent Akut infectio – a népesség 15 %-a képes eliminálni a vírust Chronicus infectio- a megbetegedettek 85 %-a chronicusan fertőzött marad, azaz a serumban HCV RNA mutatható ki - 25 %-ban normális az ALT szint, a prognosis jó - 75 %-ban emelkedett az ALT szint (intermittáló, vagy folyamatosan magas érték) rosszabb prognosist jelent

A HCV fertőzés természetes lefolyása Akut hepatitis Perzisztáló fertőzés Krónikus hepatitis Cirrhosis hepatis Gyógyulás; a HCV-RNS eliminálása a szervezetből 85% 15% 60-70% 15-25% HCC 1-15%

Krónikus hepatitis enyhe közepes súlyos fibrosis Májcirrhosis Végstádium májbetegség HCC A májbetegség progressziója CHC-ben év Az infectio után eltelt idő

Hepatitis C vírus fertőzés alkoholfogyasztókban az alkoholfogyasztás elősegíti - a vírusos fertőzést - a vírus szaporodását - a vírus tartós persistálását HCV fertőzés okozta megbetegedésben az alkohol fogyasztás további rizikó tényező a fibrosis mértéke az alkoholfogyassztással arányosan nő az alkoholfogyasztás elősegíti - a vírusos fertőzést - a vírus szaporodását - a vírus tartós persistálását HCV fertőzés okozta megbetegedésben az alkohol fogyasztás további rizikó tényező a fibrosis mértéke az alkoholfogyassztással arányosan nő

Oxidatív stressz Toxikus anyagok, gyulladásos folyamatok Toxikus anyagok, gyulladásos folyamatok Sugár hatás Fokozott izommunka Fehérje oxidáció Lipid peroxidáció DNS károsodás Fehérje oxidáció Lipid peroxidáció DNS károsodás Akut antioxidáns válasz Akut antioxidáns válasz Késői antioxidáns védekezés Késői antioxidáns védekezés Szövet- károsodás Adaptáció

Diagnózis SGPT AT vizsgálat (EIA) –3. generációs tesztek érzékenyek (99%), specifikusak (99%) = Anti-c22/C, anti-c100/NS3/NS4/NS5 Molekuláris biológiai teszt –Cél amplifikációs technika (HCV PCR) –Jel amplifikációs technika (b-DNA) Autoantitestek, AFP HIV, HBV Hasi UH Májbiopsia

A krónikus hepatitis C vírus infekció jelei Általános tünetek (anorexia, testsúlycsökkenés, fáradékonyság) + hepatomegalia Transaminase értékek 6-12 hónap elteltével is kórosan emelkedettek (>2 norm.) Pozitív anti-HCV Ig Pozitív HCV-RNS (PCR, Quantiplex) Májszövettan –(HAI) –D/D

Extrahepatikus manifestatio Cryoglobulinaemia (~50%, klinikum: ~10- 15%) GN NHL (> incidencia) Lichen planus Sicca syndroma Porphyria cutanea tarda Coinfectio, HBV, HIV májcirrhosis HAV súlyos acut HAV infekció

Krónikus hepatitis C kezelése Pegilált interferon Ribavirin Therapia indikáció –Anti-HCV Ig + –HCV PCR + –HAI  7 (fibrsis, necrosis, gyulladás) –Ellenjavallat hiánya

Az IF  és Ribavirin kezelés mellékhatásai Mellékhatás gyakorisága IF  Ribavirin >30% (nagyon gyakori) Influenza-szerű tünetek Haemolysis FejfájásHányinger Gyengeség Láz Borzongás Myalgia Thrombocytopenia AutoAT indukció

Risk of HCV infection in hepatocellular carcinoma

D vírus hepatitis Hepatitis D vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Defektív vírus HBV fertőzéssel együtt fordul elő –Coinfectio –Superinfectio Aktív és passzív védőoltás: HBV ellenes védőoltások Hepatitis D vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Defektív vírus HBV fertőzéssel együtt fordul elő –Coinfectio –Superinfectio Aktív és passzív védőoltás: HBV ellenes védőoltások

E vírus hepatitis Hepatitis E vírus: 27 –34 nm RNS vírus Enterálisan terjed Vízzel terjedve járványt okozhat Leggyakrabban fiatal felnőttekben fordul elő Terhesség esetén a halálozás 20 % körüli Hepatitis E vírus: 27 –34 nm RNS vírus Enterálisan terjed Vízzel terjedve járványt okozhat Leggyakrabban fiatal felnőttekben fordul elő Terhesség esetén a halálozás 20 % körüli

G vírus hepatitis Hepatitis G vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyított Védőoltás jelenleg nincs Hepatitis G vírus: nm RNS vírus Parenterálisan terjed Vérrel és vérkészítményekkel való átvitele bizonyított Védőoltás jelenleg nincs

Foglalkozási eredetű májbetegségek Vírusfertőzés Vegyszer és gyógyszer okozta megbetegedés

Alkoholfogyasztás és májcirrhosisos halálozás Magyarországon Alkoholfogyasztás Cirrhosisos halálozás

Alkoholos steatohepatitis

Alkohol és a hepatocarcinogenesis 1. Az alkohol kromoszóma elváltozásokat, DNS kárososdást hozhat létre 2. A nem kellően tisztított alkoholos italokban rákkeltő contaminans anyagok (nitrozamin, metilkolantrén, benzantracid) lehetnek jelen 3. Az alkohol adjuváló tényezőként is szerepelhet (nikotin mellett) 4. Alkohol függők esetén a hiányos táplálkozás a carcinogén hatásban ugyancsak szerepet játszhat 1. Az alkohol kromoszóma elváltozásokat, DNS kárososdást hozhat létre 2. A nem kellően tisztított alkoholos italokban rákkeltő contaminans anyagok (nitrozamin, metilkolantrén, benzantracid) lehetnek jelen 3. Az alkohol adjuváló tényezőként is szerepelhet (nikotin mellett) 4. Alkohol függők esetén a hiányos táplálkozás a carcinogén hatásban ugyancsak szerepet játszhat

Összefoglalás I. A hepatitis vírusok mindegyike létrehozhat akut megbetegedést. Egészségügyi dolgozóknál foglalkozási ártalomként is. Az A és E vírus fertőzés enterálisan, a B, C, D, G vírus fertőzés parenterálisan terjed Krónikus hepatitist a B, C, D, G vírus fertőzés okozhat A hepatocelluláris carcinoma pathogenesisében a HBV és a HCV fertőzésnek kiemelkedő szerepe A hepatitis vírusok mindegyike létrehozhat akut megbetegedést. Egészségügyi dolgozóknál foglalkozási ártalomként is. Az A és E vírus fertőzés enterálisan, a B, C, D, G vírus fertőzés parenterálisan terjed Krónikus hepatitist a B, C, D, G vírus fertőzés okozhat A hepatocelluláris carcinoma pathogenesisében a HBV és a HCV fertőzésnek kiemelkedő szerepe

Összefoglalás II. Gyógyszer és vegyszer okozta májkárosodás elsősorban egészségügyi dolgozóknál intenzív osztályon és laboratóriumokban jöhet létre. Ugyancsak ilyen típusú májkárosodás alakulhat ki mindennemű vegyi laboratóriumban az arra érzékeny egyenékben. Meglévő vírus (alkohol) okozta károsodás esetén az esetleges vegyszer károsító hatás fokozottabb lehet. Gyógyszer és vegyszer okozta májkárosodás elsősorban egészségügyi dolgozóknál intenzív osztályon és laboratóriumokban jöhet létre. Ugyancsak ilyen típusú májkárosodás alakulhat ki mindennemű vegyi laboratóriumban az arra érzékeny egyenékben. Meglévő vírus (alkohol) okozta károsodás esetén az esetleges vegyszer károsító hatás fokozottabb lehet.