AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁNAK HÁTTERE LÁNYI ÁRPÁD PhD

CENTRÁLIS ÉS PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Centrális tolerancia: Autoreaktív klónok eliminációja. DE!!! Néhány T-sejt klón megmenekül. Perifériás tolerancia: A szökevény˝, vagy módosult klónok eltávolítása a regulátor T-sejtek fontos feladata.

A normál szövetek nem fejeznek ki MHC II molekulákat. NINCS 1. JEL a CD4+Th sejtek számára A normál szövetek nem expresszálnak ko-stimulátor molekulákat és nem termelnek T-sejt differenciációt biztosító citokineket. NINCS 2. JEL a CD4+Th sejtek számára A naiv T-sejtek normál szövetekhez való hozzáférése korlátozott. Az antigén prezentáló sejtek a normál szövetekben nem aktiválódnak. NORMÁL KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK VÉDETTEK AZ IMMUNVÁLASSZAL SZEMBEN A PERIFÉRIÁS SZÖVETEKBEN NEM INICIÁLÓDIK IMMUNVÁLASZ

AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI Az autoantigéntől függően: Szisztémás: immunkomplexek – SLE Szövet-specifikus: autoantitestek vagy autoreaktív T-sejtek – 1-es típusú diabetes Az effektor mechanizmus alapján: Autoantitestek Immunkomplexek Autoreaktív T-sejtek Minden autoimmun betegség kialakulásához a T-sejt tolerancia áttörése szükséges

AZ AUTOANTITESTEK TERMELÉSÉHEZ AUTOREAKTÍV T-SEJTEK SZÜKSÉGESEK Autoreaktív Th sejtek hiányában az autoreaktív B-sejtek a T-sejtes zónában maradnak és elpusztulnak (apoptózis)

AUTOIMMUNITÁST OKOZÓ GÉNMUTÁCIÓK AIRE – A centrális tolerancia defektusa - APECED

A centrális T-sejt tolerancia kialakulásának defektusa esetén túl sok autoreaktív T-sejt klón hagyja el a tímuszt és kerül a perifériára AUTOIMMUN POLIENDOCRINOPATIA- CANDIDIASIS-EKTODERMÁLIS DISZTRÓFIA (APECED) Ritka kórkép, beltenyésztett populációkban gyakoribb (finnek, iráni zsidók között és Szardínia szigetén) AUTOIMMUN REGULÁTOR (AIRE) A medulláris epitélsejtek által kifejezett transzkripciós faktor, amely számos szövet-specifikus gén expresszióját indukálja

AZ APECED TÜNETEI Anti-Th17 specifikus antitestek!!!!! A Th17 szerepét egy ritka immundeficiencia tanulmányozása során fedezték fel. ress.com/james-story ress.com/james-story

AUTOIMMUNITÁST OKOZÓ GÉNMUTÁCIÓK AIRE – A centrális tolerancia defektusa - APECED FOXP3 – Regulátor T-sejt defektus- IPEX CTLA4 - CD4+ T-sejtek, regulátor T-sejtek – számos autoimmun kórkép CD25 – Regulátor T-sejtek – IPEX-szerű C4 – Immunkomplexek eltávolítása; B-sejt tolerancia– SLE FAS/FASL – T- és B-sejtek deléciója - Autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS) Az egy gén defektusával jellemezhető autoimmun kórképek ritkák. Vizsgálatuk ugyanakkor fontos információkat szolgáltat a tolerancia fenntartásában kulcsszerepet szerepet játszó mechanizmusokról.

A LEGTÖBB AUTOIMMUN BETEGSÉG KOMPLEX, MULTIFAKTORIÁLIS RENDELLENESSÉG AZ AUTOIMMUN KÓRKÉPEKKEL SZEMBENI FOGÉKONYSÁGHOZ SZÁMOS ÖRÖKLŐDŐ GENETIKAI POLIMORFIZMUS JÁRUL HOZZÁ

AZ AUTOIMMUN HLA: AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL SZEMBENI FOGÉKONYSÁGOT BEFOLYÁSOLÓ DOMINÁNS GENETIKAI FAKTOR Testvérpár vizsgálatok derítettek fényt a HLA és az 1-es típusú diabetes közötti kapcsolatra Számos autoimmun betegség esetén hasonló kapcsolat látható Haplotípus: az egyik szülőtől örökölt gének csoportja

AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL ASSZOCIÁLT HLA ALLOTÍPUSOK A HLA allotípusok autoimmun betegségekkel való asszociációja rámutat a T- sejtek toleranciában betöltött szerepének fontosságára A legtöbb autoimmun betegség HLA II allotípusokkal asszociált CD4+T-sejtek

PREFERENCIÁLIS ALLÉL ASSZOCIÁCIÓ: LINKAGE DISEQUILIBRIUM Bizonyos allélkombinációk előfordulása a vártnál gyakoribb Az A1–B8–DR3–DQ2 HLA haplotípus gyakorisága a kaukázusi populációban kb. 11%. Számos autoimmun betegséggel hozható összefüggésbe: 1-es típusú diabetes, SLE, myasthenia gravis, autoimmun hepatitis, primer biliaris cirrhosis

A HLA II ALLOTÍPUSOK KOMBINÁCIÓJA MEGNÖVELI AZ 1-ES TÍPUSÚ DIABETES IRÁNTI FOGÉKONYSÁGOT A HLA DQ2 és DQ8 allotípusok növelik az 1-es típusú diabetes iránti fogékonyságot. A csak DR3/DR4 heterozigóta egyénekben előforduló DQ8 α-láncból és DQ2 β-láncból álló HLA-DQ heterodimer esetében a diabetes kialakulásának esélye még nagyobb.

AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL ASSZOCIÁLT NEM-HLA POLIMORFIZMUSOK

GENETIKAI HAJLAM = AUTOIMMUNITÁS A GENETIKAILAG FOGÉKONY EGYÉNEK MAXIMUM 20%-ÁNÁL ALAKUL KI AUTOIMMUNITÁS KÖRNYEZETI FAKTOROK SZEREPET JÁTSZANAK AZ AUTOIMMUN FOLYAMATOK KIALAKULÁSÁBAN

GYÓGYSZER-INDUKÁLT HEMOLITIKUS ANÉMIA Metildopa: 4 hónapnál hosszabb ideig tartó terápia esetén a páciensek %-ánál autoantitestek alakulnak ki  Valódi autoantitestek: az Rh faktor a leggyakoribb antigén Gyógyszer-ellenes antitestek  Penicillin, cefotetan: kovalensen kötődnek a vvt membrán proteinekhez o Ellenanyagok (főként IgG) – az antibiotikummal fedett vörösvértestekhez kötődik – makrofágok  Ceftriaxon: nem specifikusan kötődik a vvt membrán proteinekhez o A memrán-gyógyszer (haptén) komplex ellen képződő ellenanyagok IgG vagy IgM izotípusúak és gyakran aktiválják a komplement rendszert – intravascularis hemolízis

DOHÁNYZÁS A dohányzás károsítja a légutak nyálkahártyáját és számos betegséget súlyosbít. Glomerulonephritis minden Goodpasture szindrómában szenvedő páciensnél kialakul, pulmonalis hemorragia azonban csak a dohányzóknál. Nemdohányzóknál a tüdő alveolusok alapmembránja elérhetetlen az ellenanyagok számára. A dohányzás okozta károsodások következtében az alapmembrán hozzáférhetővé válik az ellenanyagok számára.

TRAUMA

INFEKCIÓK: AUTOIMMUN FOLYAMATOKAT ELINDÍTÓ KÖRNYEZETI FAKTOROK

AZ FERTŐZÉSEK SZEREPE AZ AUTOIMMUNITÁS KIALAKULÁSÁBAN A MOLEKULÁRIS MIMIKRI SÚLYOS AUTOIMMUN REAKCIÓKHOZ VEZETHET

AUTOIMMUN FOLYAMATOKAT ELINDÍTÓ FERTŐZÉSEK

A STREPTOCOCCUS SEJTFAL-SPECIFIKUS ANTITESTEK KERESZTREAGÁLNAK A SZÍVBEN KIFEJEZŐDŐ ANTIGÉNEKKEL

IFN-γ hatására a pajzsmirigy epitéliális sejtjei MHCII-t expresszálnak (β sejtek, mikroglia). Naiv T-sejtek aktiválása nem lehetséges így (normál körülmények között nincsenek is a periférián) DE autoantigénekkel keresztreagáló Teff sejtek aktiválódhatnak. A HLA II EXPRESSZIÓ INDUKCIÓJA SZÖVETI SEJTEKEN ELŐSEGÍTI AZ AUTOIMMUNITÁS KIALAKULÁSÁT

AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK GENETIKAI ÉS KÖRNYEZETI FAKTOROK EGYÜTTES HATÁSÁRA ALAKULNAK KI

dohányzók nemdohányzók A dohányzás, a HLA- DR4 és a citrullinált proteinekkel szembeni immunválasz együttesen rheumatoid arthritishez vezet A DRB1 * 04:02 kivételével az összes HLA DRB1 * 04 allél növeli a rheumatoid arthritisre való fogékonyságot A RHEUMATIOD ARTHRITIS GENETIKAI ÉS KÖRNYEZETI FAKTOROK HATÁSÁRA ALAKUL KI A dohányzás az RA-val asszociált domináns környezeti faktor ACPA jelenléte esetén a HLA-DR4- gyel és a dohányzással való asszociáció erős, míg ACPA hiányában ilyen asszociáció nincs

Genetikai háttér: DQ2, DQ8 allotípusok – coeliakia - 80% DQ2 (ugyanazok a DQ allotípusok, melyek 1-es típusú diabetesre hajlamosítanak) Kaukázusi populációk: Kenyér: alapélelmiszer DQ2: 30% Coeliakia: 0.5-1% Konkordancia arány egypetéjű ikreknél: 75-80% Környezeti faktorok: Antitestek, memória T-sejtek – keresztreakció Ismételt rotavírus fertőzések IFN-γ terápia (hepatitis) Glutén bevezetés - maternális IgA A COELIAKIA KIALAKULÁSÁHOZ A FOGÉKONYSÁGOT BIZTOSÍTÓ GENETIKAI HÁTTÉR MELLETT KÖRNYEZETI FAKTOROK IS SZÜKSÉGESEK

doi: /nri3430 A BÉL MIKROBIÓTA SZEREPE AZ AUTOIMMUNITÁSBAN

doi: /nri3430 doi: /nm A BÉL MIKROBIÓTA SZEREPE AZ AUTOIMMUNITÁSBAN

INTRINSIC FAKTOROK SZEREPE AZ AUTOIMMUNITÁSBAN

A legtöbb autoimmun szindróma gyakrabban fordul elő nőkben, mint férfiakban. Óvatos becslések szerint az autoimmun betegségben szenvedők közel 80%-a nő. A kivételek között találjuk pl. a Bechterew-kórt. HORMONOK

A TÍMUSZ INVOLUCIÓ NÖVELI AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁNAK KOCKÁZATÁT A T-sejt populáció dinamikus: A túlélés érdekében a T-sejteknek időnként osztódniuk kell. Naponta a T-sejt populáció 1%-a cserélődik. A tímusz involúció következtében a naiv T-sejtek száma csökken, az immunrendszer kompenzációra kényszerül: Az effektor és memória sejtek száma megnő Tulajdonságaik megváltoznak – megnövekedett rezisztencia az apoptózissal szemben; CD28 - KIR RA: nagy számú autoreaktív CD4+ T-sejt klón CD28-at nem expresszálnak NK-sejt receptorokat expresszálnak - KIR2DS2 Nagy mennyiségű IFN-γ-t termelnek Nem anergiásak

A saját antigének folyamatosan jelen vannak és az immunválasz iniciációját követően számos amplifikációs mechanizmus aktiválódik A szövetkárosodások további antigének sejtekből való kiszabadulásához és az ezekre specifikus limfociták aktivációjához vezetnek, ami súlyosbítja a betegséget AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KRÓNIKUSAK ÉS PROGRESSZÍVEK

AZ AUTOIMMUN FOLYAMATOK PROGRESSZIÓJÁT ELŐSEGÍTŐ MECHANIZMUSOK

PEMPHIGUS FOLIACEUS INTRAMOLEKULÁRIS EPITÓP „SPREADING”

INTERMOLEKULÁRIS EPITÓP „SPREADING” SLE

REGULÁTOR T-SEJTEK MŰKÖDÉSI REGULÁTOR T-SEJTEK MŰKÖDÉSIZAVARAI

FOXP3 deficiencia: IPEX ) Psoriasis: IL-6-mediált rezisztencia Keratoconjunctivitis sicca (száraz szem): kvalitatív Treg defekt - rezisztens Th17 effektor sejtek CTLA-4 haploinsufficiencia: autoimmunitás IL-10: súlyos colitis doi: /nri2889 AZ AUTOREAKTÍV T-SEJTEK FÖLÖTTI KONTROLL ELVESZTÉSE AUTOIMMUNITÁSHOZ VEZET

Átlag pixel denzitás az adott sejtekben a Átlag pixel denzitás a keratinocitákban a pbpb Relatív IL-6 intenzitás c CD11c ± ± ± 0.37 CD ± ± ± 0.09 Mac ± ± ± 0.06 CD ± ± ± 0.23 PSORIASIS: IL-6-MEDIÁLT REZISZTENCIA Léziós bőrben az IL-6 overexpresszálódik A léziós bőrben dendritikus sejtek, makrofágok, T-sejtek és endotél sejtek termelik az IL-6-ot /jimmunol Az IL-6 gátolja a Tregek által közvetített szupressziót

KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA: KVALITATÍV TREG DEFEKT doi: /jimmunol

Köszönöm a figyelmet!

AZ INFEKCIÓK SZEREPE AZ AUTOIMMUNITÁS KIALAKULÁSÁBAN A MOLEKULÁRIS MIMIKRI SÚLYOS AUTOIMMUN REAKCIÓKHOZ VEZETHET

dohányzók nemdohányzók A dohányzás, a HLA- DR4 és a citrullinált proteinekkel szembeni immunválasz együttesen rheumatoid arthritishez vezet A DRB1 * 04:02 kivételével az összes HLA DRB1 * 04 allél növeli a rheumatoid arthritisre való fogékonyságot A RHEUMATIOD ARTHRITIS GENETIKAI ÉS KÖRNYEZETI FAKTOROK HATÁSÁRA ALAKUL KI A dohányzás az RA-val asszociált domináns környezeti faktor ACPA jelenléte esetén a HLA-DR4- gyel és a dohányzással való asszociáció erős, míg ACPA hiányában ilyen asszociáció nincs