6. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja

MÁSODLAGOS LIMFOID SZERVEK ÉS SZÖVETEK NYIROKCSOMÓK LÉP MANDULÁK (Waldeyer-gyűrű) A limfocita aktiváció és a terminális differenciáció helyszínei A hámréteg alatt elszórtan (diffúzan) elhelyezkedő nyirokszövetek: Bőr asszociált limfoid szövetek - SALT (skin-associated lymphoid tissue) Mukóza asszociált limfoid szövetek - MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) o Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek - BALT (bronchus-associated lymphoid tissue) o Bél-asszociált limfoid szövetek - GALT (gut-associated lymphoid tissue)

A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJA Dendritikus sejtek a perifériás szövetben Dendritikus sejtek a limfoid keringésben Dendritikus sejtek a limfoid szövetben A bőrben a dendritikus sejtek felveszik a bakteriális eredetű antigéneket, majd belépnek a közeli nyirokérbe Az antigént feldolgozó dendritikus sejtek belépnek a limfoid szövet T- sejteket tartalmazó területére Miként aktiválódhatnak a dendritikus sejtek? Mik az egyes lépései a folyamatnak?

A T- ÉS B-SEJTEK A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK MEGHATÁROZOTT TERÜLETEIN HELYEZKEDNEK EL A limfoid szövet Afferens nyirokér T sejtes zóna Germinális centrum Marginális sinus Efferens nyirokér Artéria Véna Medulláris sinus Limfoid follikulus (főleg B-sejtek) Primer follikulus Afferens nyirokér B sejtes terület T sejtes terület Kollegén tok B sejtes terület

LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ A NYIROKCSOMÓKBAN B-sejtT-sejt LokalizációCortex (kéreg)Paracortex Antigén forrása A nyirokban található oldott antigének Follikuláris dendritikus sejtek (FDC) Nyirokcsomóban található makrofágok A szöveti nyugvó dendritikus sejtek a mikróbiális komponensek bekebelezését követően aktiválódnak, majd a legközelebbi nyirokcsomóba vándorolnak, ahol MHC-molekulákon keresztül sor kerül a feldolgozott peptidek bemutatására Nyirokcsomóban található makrofágok Antigén- specifikus receptor BCRTCR Aktivációs folyamat T-sejt függő T-sejt független TOVÁBBI JELEKET IGÉNYEL APC (MHC)-függő TOVÁBBI JELEKET IGÉNYEL Aktiváció eredménye Proliferáció (klonális expanzió) és effektor sejtekké történő differenciáció

A T-SEJTEK A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEKBEN TALÁLKOZNAK AZ ANTIGÉNEKET BEMUTATÓ APC-KEL A T-sejtek a HEV-en keresztül belépnek a kortexbe A nem aktiválódott naiv T-sejtek a nyirokcsomó efferens nyirokerén kilépnek A T-sejtek folyamatosan monitorozzák a makrofágok és dendritikus sejtek által prezentált antigéneket Ha a T-sejtek felismerték a TCR- specifikus antigént osztódnak és effektor sejtekké differenciálódnak A naiv T-sejtek a nyirokcsomóba egyaránt beléphetnek az afferens nyirokérből és a véráramból

T-SEJT AKTIVÁCIÓ T APC

IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS Belső kör: TCR – peptid – MHC komplex Koreceptor Kostimulációs molekulák Sejt-adhéziós molekulák Külső kör: Sejt-adhéziós molekulák

A T-SEJT AKTIVÁCIÓ TÖBB LÉPÉSES MODELLJE A TCR ÉS AZ MHC-PEPTID KOMLEX KAPCSOLÓDÁSA SZÜKSÉGES, DE ÖNMAGÁBAN NEM ELEGENDŐ A T- SEJTEK ELSŐDLEGES AKTIVÁCIÓJÁHOZ Adhéziós és kostimulációs molekulák jelenléte Konvergens jelátviteli utak a T-sejt aktivációban CD4/CD8 koreceptor CD28 kostimuláció

A T-SEJTEK KORECEPTORAI MHC-peptid komplex A CD8 az MHCI molekula α3 doménjéhez kötődik A CD4 az MHCII molekula ß2 doménjéhez kötődik Szuperantigének: TCR Vß+MHCII külső szekvenciái Poliklonális T-és B-sejt aktiváció

KOSTIMULÁCIÓ A koreceptorok (CD4/CD8) és az APC- ek felszínén kifejeződő kostimulációs molekulák (B7, CD40) biztosítják a T- sejtek antigén felismeréséhez szükséges „extra” aktivációs jelet Ezek az „extra” jelek szükségesek az aktivációs küszöb eléréséhez A kostimuláció célja az autoreaktív T- sejtek aktivációjának elkerülése, így a kostimuláció a perifériás toleranciát biztosító mechanizmusok részét képezi B7.1=CD80 B7.2=CD86 B7-et felismerő molekulák a T-sejten: CD28 és CTLA4 A CD40 (APC) liganduma a CD40L (T)

AZ ANTIGÉN-FELISMERÉS ÉS KOSTIMULÁCIÓ EGY IDŐBEN, EGY HELYEN, EGY AZON APC ÁLTAL KELL, HOGY MEGTÖRTÉNJEN Csak specifikus TCR-aktiváció Specifikus TCR-aktiváció és kostimuláció Csak kostimuláció Aktivált T-sejt T-sejt anergia (válaszképtelenség) Nincs a T-sejtre hatással

T-SEJT AKTIVÁCIÓ ÉS JELÁTVITEL CSA, tacrolymus rapamycin

A T-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI A transzkripciós faktorok aktivációja megváltoztatja az aktivált sejtek génexpressziós profilját Az aktivált T-sejtek elkezdik az IL-2 receptor α-lánc génjének, majd az IL-2 citokin génjének átírását is Az IL-2 kötődése a nagy affinitású IL-2 receptorhoz (α+β+γ láncok) elősegíti az aktivált T sejtek osztódását (klonális expanzió) Az osztódást követően a T-sejt klónok effektor sejtekké, vagy memória sejtekké differenciálódnak IL-2 irányított autokrin szabályozás

CD4+ T-SEJTEK DIFFERENCIÁCIÓJA A segítő T-sejt válasz polarizáció szabályozása összetett : a bemutatott peptid eredete az APC természete mikrokörnyezet stb. Egy fertőzés alkalmával mind Th1, mind Th2 sejtek képződnek a perifériás nyirokszervek különböző részein. Az egyensúly felborulása speciális betegségek esetén történik: Th1 dominancia: pl. Mycobacterium-fertőzés Th2 dominancia: pl. allergia, SLE CellulárisproinflammatórikusHumorálisantiinflammatórikus

CD8+ T-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA A citotoxikus T-sejtek elsődleges aktiválásához a Th-sejtek közreműködése is szükséges

A T-SEJTES VÁLASZ FOLYAMATA Effektor funkciók Antigén felismerés Aktiváció Klonális expanzió Differenciáció Makrofágok, B-limfociták és más sejtek aktivációja Fertőzött sejtek elpusztítása, makrofágok aktiválása

A B-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGŐ AKTIVÁCIÓJA A poliszacharidok nem kerülnek bemutatásra! B sejt citokinek CD4 TCR MHCII +peptid T sejt 2 1 A naiv T-sejtekhez hasonlóan a naiv B-sejteknek is szükségük van további aktivációs jelekre effektor sejtté történő differenciálódásukhoz A B-sejtek hivatásos antigén prezentáló sejtek, képesek felvenni és feldolgozni az oldott antigéneket, és bemutatni a belőlük származó peptid antigéneket a segítő T- sejteknek A T-sejtek, amelyek felismerik a B-sejt által bemutatott peptid antigéneket, citokineket termelnek, amelyek elősegítik a B-sejt aktivációt és proliferációt

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA TI-1 TI-2 Több BCR erős keresztkötődése a sűrűn ismétlődő epitópok által A B-sejt receptor (BCR) és egyéb receptorok (pl. TLR-ek) egyidejű aktivációja a B-sejteken proliferációt és differenciációt idéz elő. B sejt B SEJT AKTIVÁCIÓ (kiterjedt receptor-aggregáció)(további aktivációs jelek)

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA

A B-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI Proliferáció (klonális expanzió) Differenciáció plazmasejtté vagy memória B-sejtekké Antitest termelés Affinitás érés Izotípus váltás

AKTIVÁCIÓ HATÁSÁRA BEKÖVETKEZŐ B-SEJT MIGRÁCIÓ

A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYAMATOK osztódás (centroblasztok) T-sejt-mediált változások: Szomatikus hipermutáció (indukált pontmutációk a hipervariábilis régiókban)  affinitásérés izotípusváltás („switch”- rekombináció)  megfelelő effektor funkcióval rendelkező antitestek

Antigén felismerése A B-limfociták aktivációja Effektor B sejtek= Ellenanyagtermelő plazmasejtek Antitest termelés Izotípus váltás Affinitás érés Memória B-sejt Nagy affinitású IgG Nagy affinitású ellenanyagot kifejező sejt Aktivált B-sejt Mikroba Naiv IgM+, IgD+ B-sejt Klonális expanzió Differenciáció Ig-t kifejező B-sejt Segítő T-sejtek Citokinek

ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS (ADAPTÍV) IMMUNVÁLASZ Elsődleges adaptív immunválasz Védelmező immnurendszer Másodlagos adaptív immunválasz Immunológiai memória Védelmező immnurendszer

- nem specifikus - azonnali reakció - állandó a válasz során - nincs memória - erősen specifikus - néhány nap alatt fejlődik ki - hatásfoka javul a válasz során - van memóriaIMMUNRENDSZER Veleszületett / Természetes Szerzett / Adaptív Sejtes Granulociták Monociták/Makrofágok Természetes ölő sejtek Dendritikus sejtek Hízósejtek CD4+ (segítő) T-sejtek CD8+ (citotoxikus) T-sejtek B-sejtek Plazmasejtek Humorális Komplement fehérjék Citokinek Akut fázis fehérjék Antimikrobiális fehérjék Antitestek