Off-label kezelések a bőrgyógyászatban Kemény Lajos SZTE Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika

Mi a véleménye az off-label gyógyszerek szükségességéről a bőrgyógyászatban? Off-label alkalmazás restrikció nélkül? 46 % Járóbeteg ellátás Off-label alkalmazás csak szelektált indikációkban? 52 % Off-label alkalmazás ne legyen engedélyezett? 0 % Off-label alkalmazás restrikció nélkül? 66 % Fekvőbeteg ellátás Off-label alkalmazás csak szelektált indikációkban? 34 % Off-label alkalmazás ne legyen engedélyezett? 0 % Off-label alkalmazás jelentősége nőtt a kezelésben. 84 % Változás 2002-től Off-label alkalmazás jelentősége nem változott a kezelésben. 16 % Off-label alkalmazás jelentősége kicsi. 0 % Off-label kezelések a bőrgyógyászatban Brockmeyer és mtsai, JDDG, 2009

DiagnózisKezelés Alopecia areata/totalis Diphenylcyclopropenone (DPCP) terápia Nagy dózisú kortikoszteroid kezelés Atopic dermatitis Biológiai szerek Bullosus pemphigoid Antibiotikus kezelés Krónikus urticaria Leukotriene antagonista Cyclosporine Dermatomyositis Prednisolone Mycophenolate mofetil Methotrexate Cyclosporine Biologiai szerek Cutan lymphoma Rituximab Bexarotene Denileukin Alemtuzumab Liposomal doxorubicin CHOP polychemotherapy (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone) Lichen planus PUVA Off-label kezelések a bőrgyógyászatban Brockmeyer és mtsai, JDDG, 2009

DiagnózisKezelés Lichen ruber mucosae Cyclosporine cream Merkel sejtes carcinoma Cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil Etoposide + Interferon-alpha + liposomal doxorubicin Carboplatin + paclitaxel Imatinib Metastatic melanoma Temozolomide Fotemustine Carboplatin + paclitaxel Sirolimus Treosulfan + gemcitabine BOLD scheme (bleomycin + lomustine + vincristine + DTIC*) Interleukin-2 Metastatic SCC/BCC Cisplatin + doxorubicin Cisplatin + 5-fluorouracil Capecitabine + carboplatin Morphea High-dose UVA1 therapy Necrobiosis lipoidica Prednisolone ASS Pentoxifylline Nicotinamide Biologiai szerek Brockmeyer és mtsai, JDDG, 2009

DiagnózisKezelés Pemphigus vulgaris Prednisolone Cyclophosphamide Cyclosporine Immunoglobulins Mycophenolate mofetil Biologiai szerek Azathioprine Cyclosporine Methotrexate Progressive szisztémás sclerosis Azathioprine Cyclosporine Methotrexate Alprostadil Mycophenolate mofetil Penicillin G Interferon-gamma Colchicine Biologiai szerek Psoriasis arthropatica Efalizumab Psoriasis vulgaris Adalimumab Brockmeyer és mtsai, JDDG, 2009

DiagnózisKezelés Pyoderma gangrenosum Cyclosporine Mycophenolate mofetil Intravenous immunoglobulinok Rosacea Tacrolimus (helyi) SLE Cyclosporine Mycophenolate mofetil Methotrexate Biologiai szerek Urticaria vasculitis Mycophenolate mofetil Azathioprine Dapsone Psoriasis Elidel, Protopic Vasculitis allergica Cyclosporine Azathioprine Immunoglobulinok Verruca, condyloma Bleomycin intralézionális Brockmeyer és mtsai, JDDG, 2009

Calcineurin inhibitorok

Atópiás dermatitis csecsemőkorban

APC = antigén prezentáló sejt; TCR = T-sejt receptor, Cyp = cyclophilin; F-12 = FK506-BP-12; Cyc = cyclosporin; Pim = pimecrolimus; Tac = tacrolimus Sejtmembrán Sejtmag Citoplazma T sejt kalcineurin NFAT c Antigén APC MHC X NFAT n NFAT c NFAT n IL-2 gén NFAT P + Aktivált TCR CD3 Cyc Cyp Pim F-12 Tac IL-2 receptor T-sejt aktiváció és proliferáció P Kalcineurin gátlók

A helyileg alkalmazott kalcineurin gátlók megakadályozzák a T sejtek aktiválását c = citoplazma; kal = kalcineurin; kam = kalmodulin FKBP-12 = FK506-kötő fehérje-12; n = nukleusz; F = foszfát; CNI = calcineurin inhibitor Ca 2+ kal kam kal NFAT n Citokinek Allergén Allergén CNI NFAT c P kam FKBP-12 CNI CNI CNI CNI CNI CNI CNI

Y Y Y Pimecrolimus hatásmechanizmusa T sejt DC Mediátorok Citokinek Pimecrolimus (Elidel) Hízósejt

Y Y Y Tacrolimus hatásmechanizmusa T sejt DC Mediátorok Citokinek Tacrolimus (Protopic) Hízósejt/ bazofilek Eozinofilek

Kezelés előtt 1. hét 12. hét Paller et al. J Am Acad Dermatol 2001 Tacrolimus klinikai hatékonysága

Tacrolimus kezelés hatékonysága AD-ben Kezelés előtt Kezelés után

Kezelés előtt4. nap Tacrolimus klinikai hatékonysága AD-ben

Atopias dermatitis Seborrhoeas dermatitis Lichen oris Pyoderma gangrenosum Psoriasis Vitiligo Kalcineurin gátlók off-label alkalmazása

Biológiai szerek

Biológiai terápiák psoriasisban Etanercept (Enbrel, Wyeth): TNF-α receptor blokkolás Infliximab (Remicade, Schering-Plough): Anti-TNF-  antitest Adalimumab (Humira, Abbott): Anti-TNF-  antitest

IL-1 és IL-8 termelés fokozása Vasculáris adhéziós molekulák indukciója Keratinocyta proliferáció fokozása TNF-  szerepe psoriasisban

Etanercept kezelés

Etanercept

Infliximab (Remicade R ) kezelés psoriasisban Kezelés előtt 3. kezelés után

AgentLicensed indications* (according to Rote Liste 2008) Dermatologic indications in off-label use Adalimumab Moderate - severe active rheumatoid arthritis Bechterew disease Crohn disease Moderate — severe chronic plaque psoriasis Pyoderma gangrenosum Behçet syndrome Hidradenitis suppurativa Vasculitis Sarcoidosis Familial trichoepitheliomas Multicentric reticulohistiocytosis Subcorneal pustulosis Alefacept USA: moderate – severe plaque psoriasis No license in Germany! Psoriasis Lichen planus Alopecia areata Sarcoidosis Scleroderma Graft-versus-host reaction Basiliximab Prevention of graft rejection reactions Epidermolysis bullosa acquisita Psoriasis Erosive lichen planus Cetuximab EGFR-positive colorectal carcinoma in combination with irinotecan Cutaneous squamous cell carcinoma

AgentLicensed indications* (according to Rote Liste 2008) Dermatologic indications in off-label use Daclizumab Prevention of graft rejection reactions Bullous pemphigoid Pemphigus vulgaris Epidermolysis bullosa acquisita Adult erythrodermic T cell leukemia Psoriasis Efalizumab Moderate – severe psoriasis, plaque type Granuloma annulare Lichen planus Dermatomyositis Graft-versus-host reaction Alopecia areata Subacute lupus erythematosus Etanercept Moderate — severe active rheumatoid arthritis(alone/in combination with MTX) Psoriatic arthritis Bechterew disease Moderate — severe plaque psoriasis Active polyarticular juvenile idiopathic arthritis in children and adolescents Lupus erythematodes Dermatomyositis Scleroderma Sweet syndrome Pyoderma gangrenosum Graft-versus-host reaction (acute & chronic) Dyshidrotic eczema Atopic dermatitis Bullous pemphigoid Cicatricial pemphigoid Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus

AgentLicensed indications* (according to Rote Liste 2008) Dermatologic indications in off-label use Etanercept Moderate — severe active rheumatoid arthritis(alone/in combination with MTX) Psoriatic arthritis Bechterew disease Moderate — severe plaque psoriasis Active polyarticular juvenile idiopathic arthritis in children and adolescents Hailey-Hailey disease Sarcoidosis Granuloma annulare Necrobiosis lipoidica Cutaneous granulomas in various immunodeficiencies Behcet disease Wegener granulomatosis Polyarteritis nodosa Multicentric reticulohistiocytosis Toxic epidermal necrolysis Acne Hidradenitis suppurativa Aphthous stomatitis Alopecia areata Erythema annulare centrifugum Primary amyloidosis Erythroderma-associated pruritus CTCL ILVEN SAPHO syndrome (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis)

AgentLicensed indications* (according to Rote Liste 2008) Dermatologic indications in off-label use Infliximab Rheumatoid arthritis (alone/in combination with MTX) Severe, active Crohn disease Moderate – severe ulcerative colitis Active progressive psoriatic arthritis (alone/in combination with MTX) Moderate – severe plaque psoriasis Sarcoidosis Necrobiosis lipoidica Granuloma annulare Hidradenitis suppurativa SAPHO syndrome (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) Pyoderma gangrenosum Sweet syndrome Subcorneal pustulosis Bullous dermatosis Lupus erythematosus Scleroderma Dermatomyositis Sjögren syndrome Behcet disease Graft-versus-host reaction Pityriasis rubra pilaris Toxic epidermal necrolysis Vasculitis Wegener granulomatosis Giant cell arteritis Polyarteritis nodosa Churg-Strauss granulomatosis Leukocytoclastic vasculitis Takayasu arteritis Adult Still disease Henoch-Schönlein purpura Kawasaki disease Familian Mediterranean fever

AgentLicensed indications* (according to Rote Liste 2008) Dermatologic indications in off-label use Omalizumab Ig-E-mediated, severe, persistent allergic asthma Atopic dermatitis Mastocytosis Chronic urticaria Rituximab Non-Hodkin lymphoma ˙Follicular lymphoma CD20+ diffuse large B-cell lymphoma Severe, active rheumatoid arthritis (in combination with MTX) Lupus erythematosus Dermatomyositis Vasculitis Autoimmune bullous disorders Graft-versus-host reaction

Pyoderma gangrenosum infliximab kezelése Kezelés előtt 2. infúzió után 4 héttel Rott és Mrowiecz, JDDG 2007

Hydradenitis suppurativa – acne inversa

Off-label kezelés a gyakorlatban

28 éves férfi: acne inversa Anamnézis: évekig AB kezelés, sebészi feltárások Th: radikális sebészi kimetszés – nagy kiterjedés miatt a beavatkozás eredménye kérdéses Infliximab?

Acne inversa off-label infliximab kezelése Magyarországon Beteg Gyártó OGYI ETT-TUKEB Regionális etika OEP méltányossági kérvény Kezelés nem volt kivitelezhető!!