Hyper- és hypocalcaemiák Osteoporosis Hypercalciuria szindrómák Dr. Szombath Dezső Kórélettani Intézet

Calcium foszfát homeostasis

A kalciumforgalom főbb szabályzó mechanizmusai

A csontátépítés hormonális és helyi szabályozó elemei I. Hormonok 1. Polipeptid hormonok parathormon (PTH) kalcitonin (CT) inzulin növekedési hormon (GH) 2. Szteroid hormonok 1,25 dihidroxi-kolekalciferol glukokortikoidok nemi hormonok 3. Pajzsmirigy hormonok

A csontátépítés hormonális és helyi szabályozó elemei II. Helyi faktorok 1. Csontsejtek által (feltehetőleg) szintetizáltak: inzulinszerű növekedési faktor I (IGF I) transzformáló növekedési faktor  (TGF  ) fibroblaszt növekedési faktor (FGF) thrombocyta növekedési faktor (PDGF)

A csontátépítés hormonális és helyi szabályozó elemei III. 2. Csont-rokon sejtek által szintetizáltak procszövet által termeltek IGF I, bázikus FGF,TGF  a vér sejtjei által termeltek interleukin-1 (IL-1) interleukin-6 (IL-6) tumor nekrózis faktor (TNF) kolónia stimuláló faktorok (M-CSF, CS-F)

Szérum Ca megoszlása 46,9 % 13,6 % 39,5 % IONIZÁLT KOMPLEX FEHÉRJÉHEZ KÖTÖTT

Szérum kálciumszint változás összesionizált kalcium Szérumalbumin és/vagy globulin szint növekedés (dehidráció)  Hypalbuminaemia   Akut vér pH emelkedés  0,1 pH = 0,1 mmol/l Ca ++  Súlyos hyponatraemia   Akut vér pH csökkenés   Súlyos hypenatraemia   Normocalcaemiás hyperparathyreosis   Hypercalcaemiával járó betegségek   Hypocalcaemiával járó betegségek 

A hypercalcaemia okai I. A leggyakoribbak Primaer hyperparathyreosis Malignus betegségek - haematológiai (plasmocytoma, lymphomák) - csontban metasztatizáló tumorok (emlő, tüdő, ovarium, oesophagus, hólyag, vese) - tumorok humoralis hypercalcaemiája (csontot nem érintő tumorok esetén)

A hypercalcaemia okai II. Nem ritkák Granulomás betegségek - sarcoidosis - lymphogranulomatosis Gyógyszerek - D-vitamin - thiazid diuretikumok - A-vitamin - ösztrogenek és antiösztrogenek - androgenek - lithium - aminophyllin - aluminium intoxicatio (uraemiában) Endocrin betegségek - thyreotoxicosis Egyéb - immobilisatio - tartós parenterális táplálás - veseelégtelenség

A hypercalcaemia okai III. Ritkák Granulomás betegségek - tuberculosis - hystoplasmosis - eosinophil granulomatosis - coccidiomycosis - lepra Endocrin betegségkek - hypadrenia - hypercorticismus - phaeochromocytoma - VIPoma Egyéb - familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia - tej-alkali szindróma - hypophosphatasia

Hypercalcaemia következményei Gastrointestinalis –obstipatio, nausea, vomitus; ileus, hasi fájdalom –ulcus pepticum, pancreatitis, anorexia –polydipsia Renális –hypercalciuria, polyuria (Na és K vesztéssel), nycturia, albuminuria –nephrolithiasis, nephrocalcinosis, azotaemia, veseelégtelenség Idegrendszeri –emocionális labilitás, delirium, psychosis –neuromuscularis zavarok, izomgyengeség Keringés –hypertonia, rövid QT, ingerképzési és vezetési zavarok

Primaer hyperparathyreosis (gyakoriság 1 0 / 00 ) Hyperfunctiós solitaer adenoma80 % Mellékpajzsmirigy hyperplasia Regulációs zavaron alapuló hyperparathyreosis15 % MEN részjelenségekét Mellékpajzsmirigy carcinoma 5 %

Familiáris hypercalcaemia MEN I MEN IIA MEN IIB Parathyroid hyperplasia90 % 90 % - Pancreas tumor 5 % Hypophysis tumor 65 % Carcinoid 5 % Lipoma 5 % Mellékvesekéreg adenoma 5 % Pajzsmirigy carcinoma 90 % 90 % Phaeochromocytoma 20 % 50 % Multiplex mucosalis neurinomák 90 % Marfanoid habitus 90 %

A primer hyperparathyreózis tüneteinek gyakorisága kétféle beteganyag alapján TünetekTünetek százalékos gyakorisága I. (n=39) klinikai tünetek alapján dg Tünetek százalékos gyakorisága II. (n=51) szűrő jellegű Ca vizsg. Vesekövesség Hiperkalciúria Emocionális zavarok Csontbetegség Beszűkült vesefunkció Hyperparathyreózisra jellemző csontbetegség Fekélybetegség Pancreatitis Hyperparathyreózisssal kapcsolatba hozható tünetek nélkül

Hyperparathyreosisban megfigyelhető fontosabb tubuláris változások Nettó végeredmény : 1. Ca ++ konzerválás, DE mellette hyperkalcaemiás hyperkalciúria 2. Nő a foszfátürítés, hypofoszfatémia 3. Nő a Cl - visszaszívás, hyperchloraemia, Klór (mmol/l)/ foszfor (mg/dl)  50, norm:  Bikarbonátvesztés, metabolikus acidózis 5. Proximalis RTA 6. Nő a disztális Na + terhelés = egyrészt Na + vesztés, másrészt K + vesztés Ca ++

Primer hyperparathyreosis (laboratóriumi eredmények) Hypercalcaemia (mely lehet állandó, de intermittáló is) Hypofoszfatémia A szérum HCO 3 - szint alacsonyabb, mint 24 mmol/l A szérum klór értéke magasabb 107 mmol/l-nél Hypercalciuria Szérum húgysav magasabb, mint 400  mol/l Emelkedett szérum PTH szint Megnövekedett – vizelet kreatininre vonatkoztatott – cAMP ürítés

Hypercalciuria D-hypervitaminózisban

Antacid terápia szisztémás hatásai

Immobilizációs hatások vizsgálata patkányon

Hypercalcaemiák laboratóriumi differenciál diagnózisa

Hypocalcaemiára vezető állapotok Hypoparathyreosis D-vitamin és kalcium hiány (inkább csak tendencia formájában) Felszívódási zavarok, hypoproteinaemiák URÉMIA EDTA-, citrát- és oxalát mérgezés Akut pancreatitis Hypercalcitoninaemia (a medulláris pajzsmirigy tumorok egy részében)

Hypoparathyreosis Primer- műtét - autoimmun folyamat/poliglanduláris infiltratív folyamatok - congenitalis Szekunder- Mg ++ hiány Pathomechanizmus Se PO PTH hiány1-  hidroxiláz D 3 Ca ++ reabs. +felsz. Ca ++ Se Ca ++

D-vitamin hiány okozta hypocalcaemia Csökkent bevitel Csökkent képződés -  -hidroxiláz aktivitás csökkenés (vese) - UV-fény hiány - Krónikus májbetegségek Fokozott lebontás/gátlás - phenobarbitál (enziminduktor) - anticonvulzív szerek (bél)

D-vitamin hatások a csontszöveten Mérsékelt D-vitamin hiány: plazma 25-(OH)-D ng/ml = oszteoporózis (norm: ng/ml) Kifejezett hiány: 12 ng/ml alatt = osteomalacia Oszteoporózisban D-vitamin kezeléssel a csonttörések száma %-al csökkenthető; ásványanyag tartalom nem nő, izomerő fokozódás D-vitamin hiány epidemiológiája: USA 65 év felett: %, gyerekek: 31 %, kialakulhat-e a genetikailag lehetséges maximalis csonttömeg? MO: 65 év felett: %, nem függ az anyagi helyzettől D-vitamin adagolással (50 ng/ml-ig) szupprimálható a PTH szekréció: máshol? (feljebb?) van a normál D- vitamin határ? Időskori porosis és a PTH?

D-vitamin hatások Emlőtumorokban: 1,25-(OH) 2 -D 3 szint negatívan korrelál a metasztázisok számával; gátolja az ösztradiol stimuláló hatását Colontumorokban: gátolja a tu. sejtek proliferációját Prostata carcionoma: VDR expresszió van a prostata sejteken, bizonyított proliferáció gátlás, differenciálódás serkentés; előfordulása a napfény/D-vitamin szinttel fordítottan arányos Psoriasis: D-vitamin analóg tartalmú kenőcs, keratinocyták prolif. gátlás; diff. serkentés

VDR-gén polimorfizmusa – Bsml: BB genotípus – csökkent ásványianyag-tartalom, csökkent inzulin szekréció B allél sporadikus primaer HPT – Fokl: f allél – hosszabb D-vitamin receptor F allél – rövidebb, aktívabb receptor (65 % gyak.) – FbaT: védelem oszteoporosissal szemben – Taql: 3’ végen hosszú (L) poly (A) mikroszatellita régióval: prosztatarákra hajlamosít, emlőrákkal szemben véd

KORAI SZAKASZ (25 ml/min GFR) PO 4 - Clearance csökkenés D-vitamin rezisztencia és hiány (a) D-vitamin abnormális anyagcseréje (b) Endogén D-vitamin rezisztencia Elégtelen Ca feszívódás Elégtelen D-vitamin hatás a csontokon Elégtelen PTH hatás a csontokon Osteomalacia Csökkent szérum Ca Hypocalciuria Osteitis fibrosa cystica KÉSŐI SZAKASZ Parathyroid hyperplasia (secunder hyperparathyreosis) Csont reszorpció Szérum Ca Ca x P szorzat Kalcifikáció További renális károsodás Emelkedett plazma PTH Acidózis Tertier hyper- parathyreosis A renális osteodystrophia pathomechanizmusa

D-vitamin/VDR komplex hatásmechanizmusa uraemia

Urémiás csontdystrophia pathomechanizmusa

A D-vitamin/VDR komplex által szabályozott gének Pozitívan szabályozott gének Negatívan szabályozott gének Oszteokalcin Oszteopontin  -3-integrin 24-hidroxiláz Calbindin P21 tumorszuppresszor Proteokináz C-  PTH Szialoprotein Proteinkináz A PTH-related peptid Interleukin-2

Hypocalcaemiával járó állapotok laboratóriumi diagnosztikája

Osteopátia formák Normál Matrix Ásványi anyag OsteoporosisOsteomalaciaKombinált

Osteoporosis definíciója Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás megbetegedése, amelyet - a csonttömeg csökkenése, - a csontszövet mikroarchitektúrájának károsodása és - a csonttörés fokozott kockázata jellemez. (WHO, 1994.)

Súlyos csogolyaelváltozások osteoporosisban

Osteoporosis jellemző tünetei

Törésgyakoriság (100 fő/év)

Generalizált osteoporosisok felosztása I. Primer osteoporosisok 1. involuciós osteoporosisok: a) posztmenopauzás élettani és patológiás osteoporosis, b) férfiak preszenilis osteoporosisa, c) szenilis osteoporosis

Generalizált osteoporosisok felosztása II. Szekunder osteoporosisok 1. Cushing-szindróma és kortikoid kezelés 2. hipogonadizmus 3. renális csontdisztrófia (résztényező) 4. hiányos táplálkozás és emésztőszervi betegség következtében 5. heparinkezelés következtében 6. hematológiai kórképekben 7. hemokromatózisban 8. cukorbetegségben 9. primer krónikus poliarthritisben

Csontszerkezeti betegségek (BNO X:M80-M85) lakosra háziorvosi jelentések alapján 1999.

A radius ásványi-anyag tartalmának korfüggősége

Osteoporosisok rizikótényezői

Postmenopauzás osteoporosis temészetes vagy művi menopauza utáni csontelváltozások bármely életkorban a művi menopauza csontvesztést okoz, mely szubsztitúcióval felfüggeszthető menopauzától független ovarium elégtelenségben (Turner sy., hypothalamicus amenorrhoea: nehézatlétákon, stb.)

Az involúciós osteoporosisok rizikótényezői Kálciumszegény táplálkozás felszívódás csökkenése Kis mennyiségű csonttömeg képződése genetikai tényezők (soványság) korábbi idült betegségek Alkoholizmus Dohányzás Metilxantin gyógyszerek (teofillin, koffein) astma bronchiale Mozgásszegény életmód

Dohányzás hatása a radius ásványi-anyag tartalmára éves korcsoportban

A postmenopauzás osteoporosis pathomechanizmusa

Az osteoporosis kezelésében használt gyógyszerek Csontresorptiót gátló szerek: Ösztrogének/SERM Calcitonin Bisphosphonatok Új csontszövet képzését fokozó szerek Nátrium fluorid Parathormon (Teriparatide, Forsteo R, 2002.) (állatkísérletben csonttumor) Egyéb szerek Anabolikus szteroidok Kalcium, D-vitamin metabolitok Thiazid típusú diuretikumok Ipriflavon (Osteochin)

Az osteoporosis genetikája I. A csúcs csonttömeget és az időskori csontvesztést %-ban a környezeti tényezők %-ban a genetikai állomány határozza meg; Az osteoporosis valószínűleg poligénes betegség; A csontsűrűséggel összefüggésbe hozható ismert gének együttes genetikai hatása ≈ 10 %. cbfa-1 „knock out” állatnak nincs csontváza (osteoblast differenciálódás)

Az osteoporosis genetikája II. I. típusú kollagén: 2    lánc – COL1A1 gén 1  2 lánc – COL1A2 gén COL1A 1 gén 1. intronjában sp1 kötő (transzkripciós fehérje) régiójának „s” allélos változata 62 %-os törési kockázat növekedéssel jár (0,15 Z-score csökkenés); Az sp1 polimorfizmus összefüggést mutat a csont ásványianyag tartalmával (törékenységgel) a csonttömegtől függetlenül; „s” allél vizsgálat: SE I.sz. Belklinika

Osteoporosis genetikája III. Ösztrogén receptor gén  (ER  ) {PvuII; XbaI} D vitamin receptor gén (VDR) {BsmI; ApaI; TaqI; FokI} I. típusú collagén  gén (COL1A1 – Sp1{MscI} TGF  gén polimorfizmus IL-1 receptor antagonista protein gén (IL-1ra) polimorfizmus IL-6 gén {VNTR(AT)} IGF-1 gén Apolipoprotein E gén (ApoE)

Kalcium tartalom (mg) 100g élelmiszerben (Napi szükséglet: 1000 mg ) Juhtúró: 400Tehéntúró:63 Sajtok: Tejpor (zsíros):1200 Mák: 960 Tehéntej: 120 Sóska: 113 Petrezselyem: 245Zeller:67 Fehér kenyér: 20 Sertéshús: 16 Napi 1 l tej és 10 dkg sajt = 2 g Ca és adaeq. Oszfát És/vagy: Calcium-Sandoz pezsgőtabl x 1 / die; Osteochin cave: vesekövesség!

Kalcium pótlás a 80-as években

A női hormon kezelés előnyei és hátrányai (májat megkerülő, alacsony dózisban, szoros kontroll mellett) Előnyei Csípőtáji törések száma 50 %- kal csökken Csökken a szérum össz- és LDL koleszterin Nő a HDL koleszterin Az intfarktusok sáma 40 %-kal csökken Az agyi értörténések száma (stroke) csökken Megszűnnek, vagy csökkennek a menopausa kellemetlen velejárói Hátrányai Nő a felismert emlőrákok száma (de nem a mortalitás) Nő östrogén monoterápia esetén az endometrium carcinomák előfordulása

Kortikoszteroid terápia mellékhatásai a csontrendszeren (10 mg/nap dózis felett) gátlódik az osteoblast tevékenység gátlódik a Ca- felszívódás a bélben (1,25-{OH} 2 -D 3 vitaminnal interakció) fokozódik a Ca-kiválasztás a vesében szekunder hyperparathireosis jön létre osteoclast aktivitás fokozódés (IL-1 termelődés növededésén keresztül) hypogonadismus Végeredmény: mérséklődik a csontképzés üteme, csökken a csontok trabeculáris állományának denzitása

LEPTIN és a csonttömeg Neurogén mechanizmus antiosteogenikus hatás hypothalamus – symp. id.r. NA – osteoblast  2 receptor – sejtszám csökkenés új terápiás lehetőség?  -blokkolók csonttömeg növekedést indukáltak egereken Paracrin/endocrin mechanizmus osteogenetikus hatás az osteoblastok felszínén leptin receptorok vannak; az osteoblastok leptint secretálnak osteoblast precurzor szám nő OPG exp. nő osteoclastogenesis csökken IL-1 receptor antagonista hatás nő, csökken az ösztrogén hiányos csont depléció

Neurogén leptin mechanizmus

Lokális leptin hatás függ a kortól a nemtől (nőkben 2-3 x magasabb, mint ffiban; pozitív korrelácóban van a LMD-vel) a vizsgált csontrésztől

Leptin hatás korfüggősége ( erősen spekulatív, Thomas,T ) kisgyermekkorban fokozza a csontnövekedést az angiogenikus és corticalis osteogenikus hatásán keresztül felnőttkorban csökkenti a remodelling sebességét a neurogén mechanizmuson keresztül, védi a perifériát a vér-agy gát küszöb eléréséig

Leptin a klinikai vizsgálatokban Pre- és postmenopauzában lévő obes nőkben magasabb, mint normál súly mellett; Quantitatív ultrasonographiás eredményeket a kor és a BMI, de nem a leptin koncenráció befolyásolta

Gyulladásos bélbetegségek és a csontállomány –- csökken a csonttömeg –- törések kockázata nő 1.genetikai okok 2.szisztémás gyulladás – citokinek; NF K B 3.elégtelen táplálkozás 4.hypogonodismus 5.a terápiás glükokorticoid hatása 6.dohányzás 7.mozgásszegény életmód 8.testsúly csökkenés – leptin-szint csökkenés

Klinikai kórélettan: február 21. Dr. Horváth Csaba: Osteoporosis korszerű diagnosztikája

Ne feledjék, hogy alapvető az induló csonttömeg

Remodelling