Antikoaguláns kezelés Dr. Keltai Katalin

Miről beszélünk …? Vérhígító kezelés Véralvadásgátló kezelés Antitrombotikus kezelés Antikoagulánsok: gátolják a vérrög képződést és növekedést Trombocita gátlók (antiplatelet drugs): trombocita aktivitást befolyásolják Trombolitikumok: feloldják a meglévő vérrögöt

Virchow triász a véralvadási rendszer tényezői Érfal műtét (ortopéd, nőgyógyászati), trauma, vénás katéterek Alvadási viszonyok Malignitás lupus anticoagulans thrombophiliák: AT III, protein-S, protein-C hiány mutatio (Factor V Leiden ) myeloproliferatív betegségek, policythaemia nephrosis sy terhesség, fogamzásgátlók colitis ulcerosa Áramlási viszonyok immobilizáció (hospitalizáció-mélyvénás trombózis) CHF, terhesség, obezitás, idős kor Artériás oldal (fehér, thrc dús trombus): a vérlemezkék szerepe hangsúlyosabb → terápiában vérlemezke gátlás Vénás oldal (vörös, fibrin+vvt dús trombus): alvadási faktorok szerepe meghatározó → antikoaguláns kezelés

Antitrombotikumok Trombocita aggregáció gátlók („antiplatelet szerek”) COX gátlók (aspirin) ADP receptor gátlók –Thienopyridinek (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) Foszfodieszteráz gátlók (cilastazol) Proteáz-aktivált receptor-1 (PAR-1) antagonisták (vorapaxar) Glikoprotein IIB/IIIA gátlók – csak iv. (abciximab, eptifibatide, tirofiban) Adenozin reuptake gátlók (dipyridamol) Tromboxan (TXA) gátlók –TXA szintáz gátlók –TXA receptor antagonisták (terutroban) Antikoagulánsok Kumarin származékok (acenocoumarol –Syncumar, warfarin –Marfarin) Heparin (UFH, LMWH) Pentaszacharidok (fondaparinux - szintetikus, kizárólag anti FXa hatás) Hirudin (Refludan inj.) Új, orális antikoagulánsok: –Anti-FXa-gátlók: rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban –Anti-FII-gátlók: dabigatran (Pradaxa)

K-vitamin antagonisták Hatásmód: gátolják a véralvadási faktorok aktiválódásához szükséges K-vitamin függő poszttranszlációs módosulását (II, VII, IX, X de PC, PS is! ɤ -karboxilációjának gátlása) A hatás késleltetve, 3-5 nap alatt alakul ki Mellékhatás: vérzés, kezdeti trombogén hatás (PC, PS depléció), teratogén hatás A terápia kezdetén LMWH-val együtt adják a K vitamin antagonista hatásának kialakulásáig Terápiás szélességük kicsi A hatás monitorozása szükséges (INR) Orvosi somkóró dicoumarol warfarin

K-vitamin antagonisták (VKA) hatását befolyásoló gyógyszerek FOKOZZA CYP enzimgátlók erythromycin, clarithromycin, azithromycin, ciprofloxacin, cefalosporinok, antifungális azolok, amiodaron, paracetamol, SSRI, diltiazem, verapamil aldehid-dehidrogenáz gátlók disulfiram, metronidazol vérlemezke aggregáció gátlók acetilszalicilsav, clopidogrel, prasugrel, NSAID gyomornyálkahártya károsítók NSAID K vitamin szintézist gátlók széles spektrumú antibiotikumok véralvadási faktorok képződését gátlók E vitamin CSÖKKENTI metabolizmust indukáló szerek rifampicin, carbamazepin, phenytoin, kr. alkoholfogyasztás, Hypericum a faktorok lebontását lassító szerek thiamazol, propylthiouracil a véralvadási faktorok képződését fokozó szerek ösztrogének, orális fogamzásgátlók, androgének a felszívódásukat csökkentő szerek sucralfat K vitamin !

K-vitamin anatagonisták hatását befolyásoló ételek/táplálékkiegészítők CSÖKKENTI: brokkoli, káposzta, karfiol, eper, málna, paprika, paradicsom, spenót, spárga, saláta, máj, tojás, zöld tea alma, narancs répa, zöldbab, uborka, gomba, étolaj, vaj Coenzym Q10, multivitaminok FOKOZZA: grépfrút dzsúsz (metabolizmus és transzporter gátlása) fokhagyma, gyömbér, ginkgo, omega-3 (vérlemezke-aggregáció gátlása) glucosamin-chondroitin, melatonin (ismeretlen) kumarin tartalmú gyógynövény készítmények (Salvia milthiorrhiza, Angelica), görögszéna mag

VKA kezelés problémák keskeny terápiás tartomány ételkölcsönhatások gyógyszerkölcsönhatások lassú hatáskezdet-megszűnés rendszeres véralvadás monitorozás vérzés magas kockázata

A VKA kezelés intenzitása (cél INR) INR 2-3 Vénás tromboembólia szekunder prevenciója Pitvarfibrilláció Dilatatív cardiomyopathia Mechanikus műbillentyű aorta pozícióban, rizikófaktor nélkül INR 2,5-3,5 Mechanikus műbillentyű mitrális pozícióban vagy kettős lokalizációban, régi típusú műbillentyű, mechanikus műbillentyű + rizikófaktor (pitvarfibrilláció, bal kamra diszfunkció, emboliás anamnézis, tág bal pitvar) Antikoaguláns terápia melletti recidív tromboembólia INR 2,0-3,5 Antifoszfolipid antitest szindróma

NOAC (új orális antikoagulánsok) vagy DOAC (direkt hatású orális antikoagulánsok) –Anti-FXa-gátlók: rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban –Anti-FII-gátlók: dabigatran (Pradaxa) Fix dózis Rendszeres kontroll nem szükséges Warfarinnal megegyező vagy jobb hatékonyság Kevesebb vérzés

VKA ↔ új antikoagulánsok támadáspontjai JACC Vol. 59, No. 16, 2012:1413–25 Warfarin

A heparinok hatásmechanizmusa Indirekt antikoagulánsok, az antitrombin aktivitását többezerszeresére fokozzák Mucopolysaccharidok Az anti-FIIa (thrombin gátlás) hatáshoz legalább 18 cukormolekula kell → az UFH heparin elsősorban így hat. Az anti-FXa hatáshoz kevesebb cukormolekula (legalább 5) szükséges → az LMWH-k hatásásában ez az elsődleges.

A heparinok alkalmazása Na-heparin (nem frakcionált vagy UFH): 5000 E (=1ml) vagy 80 E/kg bolus, majd 18 E/kg/óra folyamatos iv. infúzió (pl. tüdőembóliában) Monitorozás: –APTI (6 óránként) –1,5-2,5-szeres megnyúlás a kontrollhoz képest. LMWH: Testsúlyhoz illesztett adagolás (2x100 E/kg vagy 2x1 mg/kg) Rutinszerű monitorozás nem szükséges, de javasolt veseelégtelenségben, terhesség alatt és extrém testsúly esetén Monitorozás: –anti-FXa meghatározás. Terápiás tartomány: NE/ml. –Nem áll rendelkezésre a prompt terápiás döntéseknél

Antikoaguláns indikációk 1.VTE (vénás tromboembólia) –Mélyvénás trombosis –Tüdőembólia –Prevenció, kezelés, másodlagos prevenció 2.SPAF („Stroke Prevention in Atrial Fibrillation”) –Prevenció, másodlagos prevenció 3.Műbillentyű 4.Egyéb thrombusképződés 5.Egyéb intravascularis eszköz

VTE rizikó Immobilizáció vagy hosszabb idejű hospitalizáció / ágynyugalom Sebészi beavatkozás Elhízás Korábbi VTE Alsó végtagi trauma Daganatos betegség Orális fogamzásgátló vagy hormonpótló terápia Várandósság vagy postpartum státusz Stroke Családi halmozottság

A D-dimer és a color Doppler szerepe a MVT diagnosztikájában D-dimer + és CD + → antikoaguláns kezelés ✔ D-dimer – és CD + → antikoaguláns kezelés ✔ D-dimer + és CD - → antikoaguláns kezelés nem indokolt. DE! Klinikai gyanú* esetén óra múlva ismétlés. Addig –egyedi megítélés alapján -LMWH profilaxis szóba jön. *Wells score

DVT Wells score VTE diagnosztikus segítség

MVT Doppler vizsgálata

A mélyvénás trombózis és hemodinamikailag stabil pulmonalis embólia kezelése A pulmonális embólia és a proximális vénákat (v. poplitea felett) érintő mélyvénás trombózis kórházi kezelést igényel. A disztális (csak a lábszár vénáit) érintő mélyvénás trombózis ambuláns kezelése mérlegelhető. Az immobilizáció időtartama: –Disztális trombózis esetén immobilizáció nem szükséges. –Proximális trombózis esetén 1-3 nap. Kompressziós harisnya alkalmazása Kiváltó ok kutatása –Tumor kutatás (kétirányú mellkasrtg, hasi UH, RV, sorozat széklet benzidin, sz.e. a gasztrointesztinális rendszer vizsgálata, PSA, urológiai, nőgyógyászati vizsgálat, mammográfia). Antikoaguláns kezelés

A mélyvénás trombózis és hemodinamikailag stabil pulmonalis embólia kezelése Antikoaguláns kezelés Na-heparin iv. bólus ( ) U LMWH 5 – 10 napig, 2 x 100 U/kg (0,1 ml/10 kg ~ 70 kg → 0,7 ml) Tartós orális kezelés első VTE után 3-6 hónapig (ismert vagy reverzibilis trombogen stimulus) -Ismételt VTE: élethosszig –VKA 2. naptól, cél INR: 2 – 3 vagy –NOAC -

NOAC kezelés VTE-ben Különböző protokollok a különböző qualifikáló vizsgálatok alapján Dabigatran (Pradaxa) –5 nap LMWH kezelés után –2x150 mg Apixaban (Eliquis) –2x10 mg 7 napig, utána –2x5 mg Rivaroxaban (Xarelto) –2x15 mg 3 hétig, majd –1x20 mg DÓZISMÓDOSÍTÁS Idős kor Csökkent vesefunkció Alacsony testsúly

Ki ne kapjon NOAC kezelést? Aktív, jelentős vérzés Magas vérzéses rizikó Véralvadási zavar (pl. von Willebrand betegség vagy alvadási faktor hiány) Műbillentyű Beszűkült vesefunkció (CrCl<30ml/min) Ismert túlérzékenység a készítményre A farmakokinetikát ismerten befolyásoló gyógyszeres kezelés (pl.Rivaroxaban + azole antimikotikumok vagy HIV proteáz inhibitorok) Terhesség és szoptatás Májbetegség, ahol az SGPT (ALT) > 3x a normál értéknek Stabil antikoagulálás VKA-val (Time in Therapeutic Range (TTR) >65% egy 3 hónapos periódusban)??

VTE profilaxis Műtétek után (10-35 nap) Tartós ágyhoz kötöttség (amíg a kockázat fennáll) LMWH (enoxaparin) – 40 mg/nap Dabigatran 2x110 mg/nap Xarelto 1x10 mg/nap

Antikoaguláns indikációk 1.VTE (vénás tromboembólia) –Mélyvénás trombosis –Tüdőembólia –Prevenció, kezelés, másodlagos prevenció 2.SPAF („Stroke Prevention in Atrial Fibrillation”) –Prevenció, másodlagos prevenció 3.Műbillentyű 4.Egyéb thrombusképződés 5.Egyéb intravascularis eszköz

A pitvarfibrilláció legnagyobb veszélye az embólia

Egy kis matematika … Pitvarfibrilláció és stroke Magyarországon acut ischaemiás stroke évente 14%-ban pitvarfibrilláció igazolódott a háttérben → 6750 PF okozta kórházba kerülő stroke eset évente Átlagosan napi 19 igazolt eset A rutin EKG-val nem felismert paroxysmalis PF aránya stroke után kb 5% → további 2250 eset/év PF kb.évi = 9000 stroke esetért felelős 9000/365 = 24,7 Átlagosan tehát óránként kerül Magyarországon kórházba valaki PF okozta ischaemiás stroke miatt

Pitvarfibrilláció és stroke A PF növeli a stroke kialakulásának és ismétlődésének kockázatát, továbbá a stroke okozta rokkantság, vagy halálozás valószínűségét. A pitvarfibrilláció okozta stroke egy éves mortalitási rátája hozzávetőleg 50%. A stroke gazdasági terhei tetemesek. –Évente akár 3 milliónyian is elszenvednek pitvarfibrilláció okozta stroke-ot világszerte. 27 % betegek Rokkantságot okozFatális

Kinek adjunk antikoagulánst pitvarfibrillációban? Mindenkinek ha indokolt! Stroke kockázat CHADS-VASc score Vérzéses kockázat HAS-BLED score

A stroke kockázat becslése (CHA 2 DS 2 -VASc)

A vérzéses kockázat becslése ( HAS-BLED ) BetűKlinikai paraméterPontszám HHipertónia1 AAbnormális vese- és májműködés 1 v. 2 SStroke1 BVérzés (Bleeding)1 LLabilis INR1 EÉletkor – 65 év felett (Elderly) 1 DGyógyszer (Drug) v. alkohol 1 v. 2 Max. 9 pont A magas vérzéses kockázat nem kontraindikációja az antikoaguláns kezelésnek, csak felhívja a figyelmet a szorosabb betegkövetés szükségességére

ESC 2012 PF ajánlás: az OAC kiválasztása Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or – less effectively – ASA only, should be considered in patients who refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be considered Camm AJ et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/ehs Yes Atrial fibrillation Valvular AF* <65 years and lone AF (including females) Assess risk of stroke CHA 2 DS 2 -VASc score Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences No antithrombotic therapy Oral anticoagulant therapy NOAC VKA 0 1 No (i.e. nonvalvular) Yes No ≥2

Kinek adjunk antikoagulánst? Mindenkinek ha indokolt CHA 2 DS 2 -VaSc / HAS-BLED score Függetlenül a PF formájától Azonos a stroke kockázata, függetlenül attól, hogy a PF paroxizmusos, perzisztáló vagy permanens válfajában szenvednek-e. Rosamond W, Flegal K, Furie K, és mtsai. Heart disease and stroke statistics update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117:e25–e146.

Antikoaguláns kezelés PF-ban Magas embóliarizikó esetén –CHADS-VASc ≥ 2 Kardioverzió –Előtte 3 hét (vagy TEE) –Utána 4 hét effektív LMWH + VKA NOAC

78 é nyugdíjas tornatanárnő Parox. PF, propafenon mellett döntően SR Évi 1-2 paroxysmus, a beteg megérzi, átmeneti propafenon emelés mellett általában vertálódott Syncumar kezelés 10 éve Rendszeres INR kontroll Utolsó kontroll: –EKG –INR

INR

Következő lépés? 1.Syncumar dózis emelése 2.Propafenon dózis emelése 3.Mindkettő Másnap reggel szédülés, gyengeség, bal oldali hemiparesis Pulzus 60/min, reg. Koponya CT-n isch. stroke Lysis kontraindikált, mert INR: 1,6 NOAC indikált!

Antikoaguláns indikációk VTE (vénás tromboembólia) –Mélyvénás trombosis –Tüdőembólia –Prevenció, kezelés, másodlagos prevenció SPAF („Stroke Prevention in Atrial Fibrillation”) –Prevenció, másodlagos prevenció Műbillentyű Egyéb thrombusképződés Egyéb intravascularis eszköz

Műbillentyű Kb embert érint Magyarországon –1-4 %/év tromboembóliás szövődmény Biológiai – antikoaguláns igény csak az első 3 hónapban (VKA) Mechanikus – élethosszig tartó antikoagulálás szükséges –LMWH –VKA Aorta – cél INR: 2,5-3,5 Mitralis – cél INR: 3,0-4,0 –NOAC nem engedélyezett! Trombózis esetén –Heparin, LMWH –Trombolízis –Műtét

Antikoaguláns indikációk 1.VTE (vénás tromboembólia) –Mélyvénás trombosis –Tüdőembólia –Prevenció, kezelés, másodlagos prevenció 2.SPAF („Stroke Prevention in Atrial Fibrillation”) –Prevenció, másodlagos prevenció 3.Műbillentyű 4.Egyéb thrombusképződés 5.Egyéb intravascularis eszköz

Antitrombotikus profilaxis natív billentyűhibákban Rheumás mitrális billentyűhiba VKA, INR 2-3 +pitvarfibrilláció +sinus ritmus, de van: embóliás anamnézis vagy balpitvar > 55 mm vagy súlyos mitralis stenosis vagy egyéb rizikófaktor (balkamra dysfunctio, hypercoagulabilis állapot) VKA, INR 2-3 Mitrális prolapsus ø Mitrális prolapsus + TIA után ASA Mitrális billentyű meszesedés ø Aorta billentyűhiba ø Infectív endocarditis ø

A tartós oralis antikoaguláns (kumarin) kezelés indikációi myocardialis infarctus esetén 35%-nál kisebb ejekciós frakció kiterjedt falmozgászavarral embóliás előzmény balkamrai thrombus pitvarfibrilláció A kezelés legalább 3 hónapig folytatandó, azonban, ha a felsorolt indikációk még akkor is fennállnak, akkor tovább. Cél INR: trombocitagátlás (aspirin, thienopyridin) …

Antikoaguláns indikációk 1.VTE (vénás tromboembólia) –Mélyvénás trombosis –Tüdőembólia –Prevenció, kezelés, másodlagos prevenció 2.SPAF („Stroke Prevention in Atrial Fibrillation”) –Prevenció, másodlagos prevenció 3.Műbillentyű 4.Egyéb thrombusképződés 5.Egyéb intravascularis eszköz

Intravascularis eszközök TAVI Kettős TAG 3-6 hónapig Dialysis kanül Nem egyértelmű TIPS Általában nem Centralis kanül nem Pacemaker nem

Tájékoztatás = együttműködés Mit kell tudnia a betegnek? Mi a terápia célja, várható időtartama – a compliance, adherencia fontossága A véralvadás monitorozása szükséges A napi adagot lehetőleg azonos időben egyszerre kell bevenni A gyógyszerszedéssel kapcsolatos veszélyek: –vizelet, széklet színének ellenőrzése, ínyvérzés, véraláfutás jelentőségének felismerése –vérzés észlelése esetén azonnal forduljon orvoshoz –étkezés, egyéb aktivitás jelentősége, hatása –a legenyhébb betegség vagy a gyógyszerszedés bármely változása az antikoaguláns adagolásának módosítását teheti szükségessé –tájékoztassa fogorvosát, gyógyszerészét –sebészeti műtét előtt adagolásukat abba kell hagyni

A pulmonális embólia diagnosztikája Klinikum –tünetek: fulladás, szegező mellkasi fájdalom, köhögés, véres köpet, palpitáció, syncope –Fizikális vizsgálat: tachypnoe, cyanosis, tachycardia, hypotensio, PII ékelt, mellkasi folyadékgyülem/infiltrátum szindróma D-dimer ↑ (LDH ↑, GOT ↑) EKG Vérgáz: hypoxia, hypocapnia Mellkasrtg: magasabb féloldali rekeszállás, tág a. pulmonalis, háromszög alakú árnyék, csíkszerű atelektázia, pleuralis folyadék, infiltrátum, jobbszívfél-megnagyobbodás Echocardiographia: tág jobb kamra, jobb kamrai nyomásemelkedés Mellkas CT Tüdőszcintigráfia (MR angiographia / pulmonalis angiographia)

Lehetséges EKG eltérések pulmonális embóliában Tachycardia Akutan kialakuló pitvarfibrilláció P pulmonale S1Q3T3 típusú EKG Jobb tengelyállás Jobb Tawara szár blokk Mellkasi elvezetésekben negatív T hullámok 1.Tachycardia (fr:~120/min) 2.Jobb tengelyállás 3.Inkomplett RBBB 4.Szimultán T inverzió inferior ban és anteroseptalisan

Szisztémás trombolízis vénás trombózisban Javallatai: az alsó végtag proximális, kismedencébe terjedő trombózisai (iliofemoralis trombózis) A felső végtag masszív, vállövi vénákat érintő trombózisa Phlegmasia coerulea dolens Egyéb feltételek: <7 napos tünetek, jó általános állapot, egy évnél hosszabb várható élettartam, kis vérzésveszély, megfelelő személyi és tárgyi feltételek Kivitelezése: Streptokináz: E/30 perc, majd E/h, óráig, ellenőrzés TI: 2-4x. Alternatíva: 1,5 ME/óra, 6 órán át, ismételhető 8 rt-PA (Actilyse): 0,05mg/kg/óra vagy 100 mg/24 óra E/kg UFH óra múlva, max 3x.

Szisztémás trombolízis pulmonális embóliában Javallata: Masszív, hemodinamikai instabilitással járó pulmonális embólia Kivitelezése: rt-PA (Actilyse):100 mg / 2 óra. Alternatíva: 0,6 mg/kg bólusban (15 perc alatt) Streptokináz: –1,5 ME / 2 óra, – E/30 perc, majd E/óra

A trombolízis ellenjavallatai ABSZOLÚT Testüregi vérzés Koponyaűri vérzés (<3 hó) Malignus agydaganat RELATÍV Műtét, biopszia, érpunkció, im. injekció, gyomor-bélhuzam vérzése (<10 nap) Ischaemiás stroke (<2 hó) Súlyos trauma (<15 nap) Idegsebészeti, szemészeti műtét (<15 nap) Nem beállítható magas vérnyomás Haemorrhagiás diathesis Terhesség Bakteriális endocarditis Haemorrhagiás retinopathia diabetes mellitusban Ismert malignus betegség

Régi vs. Új VKANOAC Hatáskezdet3-4 napgyors, néhány óra Adagolástitrálás INR szerintfix dózis HatékonyságNem különbözik Mellékhatásokvérzés gyakoribb, több ICTöbb GI InterakciókVKA > rivaroxaban > apixaban > dabigatran Vérzés felfüggesztéseK-vitamin, PCCTDabigatran ellenes AT van, xabanokra klinikai kipróbálás alatt Hatás monitorozásaszükségesnincs validált módszer, nem is szükséges