TUMOR IMMUNOLÓGIA

TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA –Genetikai instabilitás –Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ –Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ –Pre-malignus –Malignus –Metasztázis képesség TUMOROK FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

Benignus vagy malignus tumorok

ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Szöveti sejt Tumor sejt Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet

Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció Metasztatizáló colon carcinoma A tumor képződés „multi-hit” modelje Knudson A.G Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA TOLERANCIAIMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS

OnkogénAsszociált neoplazia c-erb-B2Mell és petefészek karcinoma rasSokféle karcinoma és leukémia c-sisGliomák c-ablKrónikus mieloid leukémia, akut limfocitás leukémia c-mycLimfómák BRCA-1Mell és petefészek karcinoma APCVastagbél adenocarkinomák NF-1Neurofibromák és neurofibroszarkómák RbRetinoblasztómák, oszteoszarkómák, kis sejtes tüdő karcinómák p53Sok karcinóma bcl-2Krónikus limfocitás leukémia, limfómák A KÜLÖNBÖZŐ ONKOGÉNEK MEGHATÁROZOTT NEOPLÁZIÁKHOZ KAPCSOLÓDNAK

A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. normal lapos Diszplasztikus lapos normal metaplasztikus lapos GÉGECSŐ EPITÉLIUM CERVIKÁLIS EPITÉLIUM A sejtes transzformációt (neoplázia) potenciálisan visszafordítható folyamatok előzik meg: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

Honnan tudjuk, hogy az immunrendszer folyamatosan Pusztítja az abnormális, potenciálisan tumorképző sejteket? Számos immundeficiencia esetében magasabb a tumorok kialakulásának valószínűsége Transzplantáció--- vastagbél- tüdő- hólyag-, veserák EBV-indukált limfóma Immundeficiens egerekben nő a tumorképződéd esélye A tumorok konstans immunszelekció alatt kell hogy túléljenek Immunosurveillance

Tumorok MHC-függő kilökődése Az Immunosurveillence mechanoizmusa Azonos a virusellenes immunválasz mechanizmusával

„Fertőző tumorok….. aTasmanian ördög populációi erősen beltenyésztettek Kb 2/3 Mo-nyi terület Lakosság

A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” –Kevés nem-saját antigen –Kevéssé immunogén –B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása –Tumor antigének léteznek –Elsősorban T limfociták ismerik fel –Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Új epitóp, vagy virus- antigének

A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK –Immunogén, közös virális fehérjék –DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma –RNS vírusok – Retrovírusok HTLV MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK –Részt vesznek a transzformációban –Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok –Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz –A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei –Egyedi tumor specifikus transzplantációs antigének KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK –Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOFETALIS ANTIGÉNEK –A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás –Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus –Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma

Tumor-specifikus antigének Megváltozott foszforiláció, glikoziláció vagy alternatív splicing generálhat TSA-t

Cancer/testis antigének: szinte kizárólag a ráksejtek fejezik ki, rendkívül alacsony vagy expresszió, vagy az expresszió hiánya egészséges szövetekben…. Kivéve egyes immun-privilégizált szövetet, pl. a herék és az embrionális petefészek, vagy a placenta. Optimális terápiás célpontok!!!! Tumor- asszociált antigének

A tumor-specifikus T-sejtek dendritikus sejtek általi aktivációja. Cross-prezentáció A naív CD8+ T sejtek aktivaciójához ko- stimuláció szükséges!! Hogyan aktiválódnak a CD8 T-sejtek?

A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA IL-2 IFN CROSS PRIMING APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag

macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 VÉDELEM ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLYMENEKÜLÉS Genetic instability Immune selection Treg cells TUMOR CD8 macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VAIÁNSOK

Egyes Tumorok nem fejeznek ki MHCI-et így rezisztenssé válnak a tumor-specifikus CD8-sejtekkel szemben Prosztata tumor. Csak a limfociták MHCI-pozitívak TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 1.

Tumorsejtek NK-sejtek általielpusztítása és ennek gátlása TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 2. A stressz-asszociált protein MIC jelen van a tumorsejtek felszínén MHCI kevés vagy nincs NK, γδT sejt célpontok DE:

TUMOR-ESCAPE MECHANIZMUSOK 3. TGFβ és T-reg. aktiváció

TUMOR ANTIGÉNEK –Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen –Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció –Elfedés (masking) – pl. MIC emésztése proteázok által (lásd az ábrán) ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ –HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS –MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél –Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS –Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI

AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja Tumor protein Tumor protein- derived peptide Anti-idiotipe Ab Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Irradiated tumor cell Heat shock protein Modified DC Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004 Tumor cell lysate Loaded DC ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY

A HPV-elleni vakcináció véd a petefészek- és a méhnyak-rák ellen Ígéretes!!! Gyakorlatilag 100% védettség Az adott vírussal szemben. 3 oltás, jó memória válasz Fiatal nők és fiúk kapják.

Melanóma regressziója terápiás vakcinációt követően. Antigén: MAGE3 protein eredetű peptid Immunizálás: 1-4. rekombináns vírus vakcina, a többi, szintetikus peptid (fekete háromszögek)

Néhány a rákterápiában alkalmazott humanizált monoklonális antitest

Humanizált ellenanyag konjugátumok a rákterápiában

A tumor-specifikus immunválasz erősítése a gátló szignálok kikapcsolásával

A B7:CD28 családba tartozó (gátló) ko-receptorok a rákellenes terápia új célpontjai

A CTLA4 blokkolása humanizált monoklonális ellenanyaggal a tumor regresszióját vált(hat)ja ki. T-sejt gátlás T-sejt aktiváció ipilimumab

A kiméra (chimeric) antigén receptor (CAR). Extracelluláris domén, (kötőhely): egyláncú antitest Egy ellenanyagból származó Vh és VL lánc Jelátviteli egység: CD28 + CD137 (4-1BB) + zeta-lánc (A CD137 a TNFR család tagja)

Az anti-CD19 chimeric antigen receptor alkalmazása a B-sejt tumorok elpuszttítására A CAR-t a beteg véréből izolált T-sejtekben fejeztetik ki. A CAR nagy affinitással kötődik a CD19-hez és erős ko-srimulációs szignálokat generál Mellékhatások: esetleg citokin storm!!!

A rákterápiában használt monoklonális ellenanyagok az NK sejtek segítségével ADCC-t váltanak ki.

A dendritikus sejtek in vitro feltöltése tumor antigénekkel.

A toxinok tumor sejtekbe juttatása specifikus ellenanyagok segítségével. The anti-CD30 antibody brentuximab is coupled to the cytotoxic drug auristatin by a cathepsin- leavable linker.

Sejtfelszíni fehérjét felismerő radioaktív anyaggal kapcsolt antitestek felhasználása.

BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban 8148q-14q+ c-myc CH VH c-myc CH VH

A 8:14-es traszlokáció vizsgálata Burkitt’s lymphoma betegekben. Sejtek, gének és fehérjék. hematoxylin and eosin staining gives a ‘starry- sky’ appearance

FIN