A Test Betegségei

Betegségek Vegyes rendszer 1. 1.Egygénes betegségek 2.Multifaktoriális betegségek 3.Mitokondriális betegségek 4.Kromoszómális rendellenességek 5.Epigenetikai betegségek 6.Nem-öröklődő genetikai betegségek 7.Nem genetikai betegségek 1. 1.Szív- és érrendszeri betegségek 2.Rákbetegségek 3.Autoimmun betegségek 4.Anyagcsere betegségek 5.Demenciák 6.etc. Genetikai háttér alapján: Vegyes szempontok alapján: 1

A betegség kontinuum Monogénes betegségek …………… Komplex betegségek MEGJEGYZÉSEK: 1.Oligogénes betegségek is vannak 2.Minél nagyobb a betegség kialakításában résztvevő gének száma, annál kisebb egyetlen gén hatása a betegségre, s s rendszerint annál nagyobb a környezet hatása  egy penetrancia kontinuum is felállítható MEGJEGYZÉSEK: 1.Oligogénes betegségek is vannak 2.Minél nagyobb a betegség kialakításában résztvevő gének száma, annál kisebb egyetlen gén hatása a betegségre, s s rendszerint annál nagyobb a környezet hatása  egy penetrancia kontinuum is felállítható 2 Egyetlen hibás allél jelenléte döntő a betegség kialakulásában A környezet és más gének „megfelelő” alléljainak jelenléte fontos a betegség kialakulásában OKI TÉNYEZŐHAJLAMOSÍTÓ TÉNYEZŐ ← ← … penetrancia kontinuum …

A komplex betegségek elleni szelekció A komplex betegségek gyakoriságának okai: 1.A negatív szelekció nem hatékony – a betegség későn jelenik meg 2.Eszköz az evolúció kezében az élettartam optimalizálásához ? A komplex betegségek gyakoriságának okai: 1.A negatív szelekció nem hatékony – a betegség későn jelenik meg 2.Eszköz az evolúció kezében az élettartam optimalizálásához ? 3

Monogénes Betegségek ,5% 1. Autoszómához kötött 2. Ivari kromoszómához kötött (X, Y) 1. Autoszómához kötött 2. Ivari kromoszómához kötött (X, Y) 1. Domináns 2. Recesszív 3. Kodomináns 4. Intermedier 1. Domináns 2. Recesszív 3. Kodomináns 4. Intermedier 4

Heterozigóta fölény 2 normális hemoglobin 1 normális 1 mutáns hemoglobin 2 mutáns hemoglobin 5 A heterozigóták túlélése jobb, mint a homozigóta normális allélokat hordozóké Klasszikus példa: Sarlósejtes vérszegénység: a heterozigóták ellenállóbbak a maláriával szemben A heterozigóták túlélése jobb, mint a homozigóta normális allélokat hordozóké Klasszikus példa: Sarlósejtes vérszegénység: a heterozigóták ellenállóbbak a maláriával szemben A hibás allélok eltüntetéséhez idő kell!

XY – beteg férfiak Az X kromoszómához kötött betegségek gyakoriak a férfiakban, de ritkák a nőknél Y kromoszómához kötött betegség ritka Az X kromoszómához kötött betegségek gyakoriak a férfiakban, de ritkák a nőknél Y kromoszómához kötött betegség ritka 6 Miért van különbség a nemek között, ha az X kr. Inaktiválódik? 1.A pszeudo-autoszómális régió aktív 2.Az embrionális fejlődés korai szakaszában nincs inaktiváció 3.A mozaikos expresszió gyakran elég a funkcionalitáshoz

Cisztás fibrózis Dorothy H. Andersen 1938 exon intron 25 kb CFTR gén CFTR protein Transzmembrán szegmensek Nukleotid-kötő domén R domén Hordozó apa (nem beteg) Hordozó anya (nem beteg) Nem hordozó hordozó két kópiában hordozó (nem beteg) (nem beteg) (beteg) Normális CFTR csatorna Mutáns CFTR csatorna A mutáns CFTR csatorna nem képes a Cl ionokat kiengedni a sejtből  nyák alakul ki a sejt körül A mutáns CFTR csatorna nem képes a Cl ionokat kiengedni a sejtből  nyák alakul ki a sejt körül Érintett szervek 7. kromoszóma CFTR gén Terápiák 7  F508 (a betegségek 2/3-a)  F508 (a betegségek 2/3-a) CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cisztás fibrózis transz-membrán vezetőképesség szabályozó) Egy klorid ioncsatornává átalakult ABC transzporter (passzív transzport) nyák

A cisztás fibrózis génterápiája adenovírus orrnyálkahártya sejt sejtmag CFTR gén tüdő CFTR gén 7b

8 hasmenés KO egér  F508 (a betegségek 2/3-a)  F508 (a betegségek 2/3-a) heterozigóta CF és a heterozigóta fölény Kolera TBC

Sarlósejtes vérszegénység Normális sejt Sarlósejt 11. kromoszóma Hemoglobin  -alegység gén A malária elterjedése Normális hemoglobin A sarlósejtes hemoglobin hosszú, merev láncokat képez Normális hemoglobin Normális hemoglobin Sarlósejtes hemoglobin Sarlósejtes hemoglobin Könnyen átpréselőd- nek a kapillárisokon Fennakadnak a kapillárisokban hem  lánc  lánc nap nap Glu → Val

Ivar Asbjørn Følling PKU – fenilketonuria 12. kromoszóma PAH gén Defektív PAH enzim protein aminosavak PAH A fehérjék aminosavakra bomlanak az emésztés során A fehérjék aminosavakra bomlanak az emésztés során A PAH enzim normálisan lebontja a fenilalanint A PAH enzim normálisan lebontja a fenilalanint PKU-ban szenvedőknél nem működik a PAH → toxikus szintű fenilalanin → mentális retardáció PKU-ban szenvedőknél nem működik a PAH → toxikus szintű fenilalanin → mentális retardáció PKU: toxikus fenilalanin szint PKU: toxikus fenilalanin szint PAH: fenilalanin hidroxiláz Fenilalanin 10 Fenilalanin-mentes diéta Újszülöttek: a vér fenil-alanin szintjének vizsgálata

SCID Súlyos immunhiányos betegség SCID Súlyos immunhiányos betegség David a buborékfiú 2 fő fajtája: 1.X-kapcsolt SCID 2.ADA deficiencia 2 fő fajtája: 1.X-kapcsolt SCID 2.ADA deficiencia SCID: defektes ILR2G protein (SCIDX1 gén kódolja) SCID: defektes ILR2G protein (SCIDX1 gén kódolja) Immunsejtek szignál Az ILR2G receptorok felfogják a jelet, s közvetítik az intra- celluláris jelfehérjék felé Az ILR2G receptorok felfogják a jelet, s közvetítik az intra- celluláris jelfehérjék felé funkció: vérképző sejtek érése  T és B sejtek közötti kommunikáció funkció: vérképző sejtek érése  T és B sejtek közötti kommunikáció X kromoszóma ILR2G gén SCID: severe combined immunodeficiency 11

SCID génterápia Klinikai kísérletek – Bostoni Gyermek Kórház SCID génterápia Klinikai kísérletek – Bostoni Gyermek Kórház 1. Őssejtek izolálása a beteg csecsemő csontvelőjéből 2. Normális funkciójú SCIDX1 gén bevitele az őssejtekbe 3. A genetikailag javított őssejtek visszaültetése a csontvelőbe 1. Őssejtek izolálása a beteg csecsemő csontvelőjéből 2. Normális funkciójú SCIDX1 gén bevitele az őssejtekbe 3. A genetikailag javított őssejtek visszaültetése a csontvelőbe 12

ADA deficiencia adenozin deamináz ADA deficiencia adenozin deamináz Az ADA a dezoxiadenozin nukleozidot nem-toxikus termékké alakítja Normális ADA deficiencia Az abnormális ADA nem tudja elbonta- ni a dezoxiadenozint Dezoxiadenozin szint emelkedés A B és T limfociták elpusztulnak A test védtelen a patogénekkel szemben A dezoxi-adenozin a DNS lebontás egy köztes terméke Az ADA kapcsolódik és lebontja a dezoxi- adenzint … … dezoxi-inozinná, ami nem toxikus 20. kromoszóma ADA gén TERÁPIA 13

Duchenne muszkuláris disztrófia Disztroglikán komplex Bazális lamina Szarkolemma Laminin Disztrofin Aktin filament Szarkoglikán komplex Szarkoglikán komplex  -disztroglikán  -disztroglikán  -disztroglikán  -disztroglikán A disztrofin gén mutációja (X kromoszómán) A disztrofin gén mutációja (X kromoszómán) gén:2,4 Mbp – leghosszabb emberi gén mRNS: 14 kb (pre-mRNS: 2,4Mbp) protein:3500 aminosav exon: 79 db gén:2,4 Mbp – leghosszabb emberi gén mRNS: 14 kb (pre-mRNS: 2,4Mbp) protein:3500 aminosav exon: 79 db 14 izomsorvadás A genom 0,08%-a Disztrofin: az izomban található szerkezeti fehérje

Familiáris hiperkoleszterinémia (FH) Familiáris hiperkoleszterinémia (FH) 15 Magas koleszterin: Mo-on 800,000 ember, ebből 20,000 FH. LDL: rossz koleszterin HDL: jó koleszterin FH: LDR-R receptor mutációja - Funkcióvesztés - Nem expresszálódik - Nem transzportálódik - Nem reciklizálódik Magas koleszterin: Mo-on 800,000 ember, ebből 20,000 FH. LDL: rossz koleszterin HDL: jó koleszterin FH: LDR-R receptor mutációja - Funkcióvesztés - Nem expresszálódik - Nem transzportálódik - Nem reciklizálódik

Talasszémiák A talasszémiák jellemzője a vérszegénység (anémia) Okok:(1) a vörösvértestek számának, vagy (2) méretének csökkenése; (3) a hemoglobin molekulák számának, vagy (4) O 2 -kötő képességének a csökkenése Okok:(1) a vörösvértestek számának, vagy (2) méretének csökkenése; (3) a hemoglobin molekulák számának, vagy (4) O 2 -kötő képességének a csökkenése Genetikai háttér:(1) mutáció a hemoglobin kódoló régiójában: abnormális fehérjeszerkezet) (2) mutáció a hemoglobin gén szabályozó régiójában: kevés hemoglobin Genetikai háttér:(1) mutáció a hemoglobin kódoló régiójában: abnormális fehérjeszerkezet) (2) mutáció a hemoglobin gén szabályozó régiójában: kevés hemoglobin 16 O2O2 O2O2  és 

Galaktozémia 9. kromoszóma GALT gén laktóz Tej glükóz galaktóz NORMÁLIS GALAKTOZÉMIA A GALT a galaktózhoz kötődik … és glükózzá alakítja, amely ATP termelésre fordítódik Nincs GALT, s a galaktóz toxikus mértékben felhalmozódik az egyes szervekben ATP képződés GALT: galactose-1-phosphate uridyl transferase 17 Érintett szervek Egyedüli terápia: galaktóz-mentes diéta

Hemofilia Véralvadásra való képtelenség Hemofilia A: VIII. faktor deficiencia Hemofilia B: IX. faktor deficiencia Nem képződik fibrin Hemofilia A: VIII. faktor deficiencia Hemofilia B: IX. faktor deficiencia Nem képződik fibrin Viktoriánus vérzékenység X kromoszómához kötött 18 Szerzett hemofilia: autoimmun betegség – antitestek a VIII és IX faktorok ellen

Marfan szindróma A kötőszövet genetikai betegsége, domináns módon öröklődik Mutáció: 90% fibrillin 1 gén 10% TGF-  gén 19 Michael Phelps

Akondroplázia % szporadikus - Ritkábban öröklődő: FGFR3 génben való mutáció (G → A; Gly → Arg) - 85% szporadikus - Ritkábban öröklődő: FGFR3 génben való mutáció (G → A; Gly → Arg) (98%) (98%) FGFR3: fibroblast growth factor 3 A porcképződés zavara  hatás a csontnövekedésre A porcképződés zavara  hatás a csontnövekedésre

Tyr → melanin Albinizmus 21 1.Tirozináz gén albinizmus 2.P gén albinizmus 1.Tirozináz gén albinizmus 2.P gén albinizmus MRC1 gén mutáció: kaukázusi rassz és neandervölgyi ember

Fehér bőr Korábbi elképzelés: a sötétebb bőr a bőrrák elkerülése végett alakult ki Újabb elképzelés: az UV sugárzás hatásának szabályozása a D vitamin és a folsav anyagcserére - elég sötét, hogy megvédje a folsavat a lebomlástól, de elég világos, hogy elősegítse a D vitamin képződést a purinok és pirimidinek szintézisében játszik szerepet Folsav (B9 vitamin) Avokádó D vitamin Pro-vitamin 21b

Tay-Sach betegség 22 A HEXA gén mutációja → → káros mennyiségű gangliozid felszaporodása az agyban A HEXA gén mutációja → → káros mennyiségű gangliozid felszaporodása az agyban Az askenázi zsidók intelligenciája HEXA: hexózaminidáz

Osteogenesis imperfecta 23 (tökéletlen csontképződés) Ez a betegség az I-es típusú kollagén képződésének a problémája. Nem a kollagén alegységeit kódoló génben van a mutáció, hanem a kollagén molekula hajtogatásáért felelős fehérjéket kódoló gének defektesek. A csontban a szervetlen (főként Ca sók) és szerves anyagok (főként kollagének) arányának van egy optimuma. Alacsony a szervetlen komponens aránya: hajlékony a csont (pl. D-vitamin hiányában – angolkór), Alacsony a szerves komponens aránya: törékeny csont (osteogenesis imperfecta).

Veleszületett mellékvesekéreg hiperplázia (CAH) Veleszületett mellékvesekéreg hiperplázia (CAH) 24 Olyan enzimek génjeiben való mutáció, amelyek koleszterinből mineralokortikoid, glükokortikoid, vagy szex hormonokat állítanak elő. Leggyakoribb a szexhormonok alul-, vagy túltermelődése → defekt a nemi jellegek kialakulásában

Elhízás - monogénes szemmel 25 klf14 gén: főkapcsoló a zsírsejtekben A KLF14 transzkripciós faktor olyan géneket irányít, amelyek a vér koleszterin, inzulin és glükóz szintjét szabályozzák

Színvakság, színtévesztés 26 1.Achromatia 2.Monochromatia 3.Dichromatia 4.Anomális trichromatia protanopia deuteranopia tritanopia X kromoszóma: OPN1LW (opszin 1L, vörös) OPN1MW (opszin 1L, zöld) X kromoszóma: OPN1LW (opszin 1L, vörös) OPN1MW (opszin 1L, zöld) EVOLÚCIÓ: a vörös-zöld színtévesztők … 1.élesebben látnak 2.több keki árnyalatot érzékelnek – az álcázás észrevétele

Normális színlátás 27 Vörös zöld Nem fejeződik ki Vörös – zöld hibrid Nem fejeződik ki

Intergénikus rekombináció 28 Vörös zöld Vörös – zöld hibrid Zöld - vörös hibrid

Színtévesztés 29 Nem fejeződik ki Defektív Protean színlátás Deutan színlátás protanomalia protanopia deuteranopia deuteranomalia

Színtévesztés 29b

Fotopigment génterápia vörös-zöld színvakságra Fotopigment génterápia vörös-zöld színvakságra L-opszin gén bevitele a retina csapokba adeno- asszociált vírus (AAV) vektorral 30