Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A nanomedicina alapjai A nanomedicina alapjai Fogalmak, jelentőség, mutatók, gyógyszerszállító nano-rendszerek Szebeni János M.D., Ph.D., D.Sc. Nanomedicina.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A nanomedicina alapjai A nanomedicina alapjai Fogalmak, jelentőség, mutatók, gyógyszerszállító nano-rendszerek Szebeni János M.D., Ph.D., D.Sc. Nanomedicina."— Előadás másolata:

1 A nanomedicina alapjai A nanomedicina alapjai Fogalmak, jelentőség, mutatók, gyógyszerszállító nano-rendszerek Szebeni János M.D., Ph.D., D.Sc. Nanomedicina Kutatási és Oktatási Központ NANOMEDICINA A folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának élet és kórélettana - Keringés és vérnyomás szabályozás c. PhD program kurzus 3. Előadás 2011/2012 tanév I. Félév Október 4, 2011

2 A Nanomedicina Definíciói Nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományban diagnózisban terápiában prevencióban betegség kontrollban orvosi kutatásban Életfolyamatok és betegségek vizsgálata és/vagy gyógyítása a nano-tartományban ( m) (a sejten belüli történések, életfolyamatok dimenziója)

3 Nanotechnológia/Nanomedicina Jelene és Jövője Jelen Konszolidációs fázis, az alapok lerakása Közeljövő 2015 & 2035 a gazdasági fejlődés fő hajtóereje Számos betegség megoldásában jelentős előrelépés Az élet meghosszabitása Távoljövő technológiai fejlődés exponenciális felgyorsulása > Mesterséges intelligencia, nanobótok, ember robot kimérák kora

4 Lymphocyte poratka pollen vvs élesztősejt Emberi haj E Coli Staphylococcus Ebola virus Rhynovirus Doxil HIV Dimenzió ugrások a nano világba Nanomedicinális termékfejlesztés

5 Nanomedicines: giga-complexity at the nano-level Traditional drugsBiologicalsNanomedicines Drugs built from complex molecular assemblies that inrease therapeutic efficacy via organ and cell targeting & improved PK They may or may not contain biologicals Drugs from high-MW natural pepties, proteins or nucleic acids with increased therapeutic efficacy via receptor targeting Simple organic or inorganic, low-MW compounds that reach disease sites and help

6 A Nanoanyagok Egészségügyi Alkalmazásának Lehetőségei

7 7 Nanomedicina: Tudományos és Üzleti Térnyerés Google hit: Medline: 913 Review: 319 Liposomes: Nanomedicinális termékek Világpiac 2003: 535,000 M EUR Évi növekedés: 7-9 % Irányitott nanogyógyszerek 11% Doxil: cc. 300 M USD/year Ambisome: cc. 100M USD

8 A Nanomedicina Helyzete Európában Diagnosztikumok – In vivo képalkotó eljárások – In vitro diagnosztikumok Irányitott gyógyszerterápia – Nanogyógyszerek – Nanogyógyeszközök Regenerativ medicina – „smart” bio-anyagok – Sejt-terápiás szerek

9 Európai 7-es keretprogram támogatott témái TémaCélok€ billion% 1. HealthDNA sequencing, tissue, cell and gene therapies, as well as biotech medicines Food, agriculture, fisheries and biotechnology EuropeanKnowledge Based Bio- Economy (KBBE) (food, feed, forest, fisheries, agriculture, aquaculture, chemistry Information and Communication Bioinformatics, personal healthcare, computer power to speed up DNA sequencing plus research into ‘Future and emerging technologies 9, Nanoscience get to the bottom of a disease, and develop and integrate new technologies and materials EnergyA major opportunity for biotech. From the development of bio refineries to marine biomas Environmentemphasize the sustainable management of resources, climate change, pollution, and conservation Transportsafer, 'greener' and 'smarter' pan European transport systems that will benefit all citizens, respect the environment, and increase the competitiveness of European industries in the global market : Socio-economic Sciences and Humanities Every technological development has a societal consequence. Opportunities especially for National Association led projects like BioImpact, EuroBioJobs portal, BioLife TV, BioPicture Festival : SpaceBiotech can support the EU’s long term needs, including space transportation (biofuels), bio-medicine, life and physical sciences in space : SecurityThe biotech industry contributes to the safety of citizens not only by developing detection technologies and the knowledge needed to ensure security, but also by producing biomedical vaccines. 1.44

10 Nanomedicinális Termékek Becsült Piaca Globálisan (md EUR) Diagnosztikumok In vivo In vitro2001, Gyógyszerek Hagyományos nanocarrierek1517,00034,000 radikálisan új termékek01,0003,000 Gyógyeszközök470 Egyéb2,0006,000 Összes 69620,18249,400

11 Nanomedicine Publications and Patents The emerging nanomedicine landscape Volker Wagner, Anwyn Dullaart, Anne-Katrin Bock & Axel Zweck NATURE BIOTECHNOLOGY VOLUME 24 NUMBER 10 OCTOBER Nanomedicinális termékfejlesztés

12 Szabadalmi Beadványok és Publikációk a Nanotechnológia Területén Ray Bawa: Nanotechnology patent proliferation and the crisis at the U.S. patent office Albany Law Journal of Science and Technology 17 (3), , 2007 Évente benyújtot és elfogadott szabadalom szám Tudományos Publikációk száma (x1000)

13 Nanotechnológiai Szabadalmak Témái Ray Bawa: Nanotechnology patent proliferation and the crisis at the U.S. patent office Albany Law Journal of Science and Technology 17 (3), , 2007 Évente kiadott szabadalom szám

14 Breakdown of Nanomedicine Publications SubjectCountries The emerging nanomedicine landscape Volker Wagner, Anwyn Dullaart, Anne-Katrin Bock & Axel Zweck NATURE BIOTECHNOLOGY VOLUME 24 NUMBER 10 OCTOBER 2006

15 Nano-Periodic System Tomalia, 2009 J. Nanoparticle Research

16

17 Gyógyszerszállító nano-rendszerek TípusMéret (nm) fullerén (Buckminsterfullerene, C60 buckyball )1,1 aptamer (RNS, DNS, polipeptid)1-3 dendrimer (G0-4)1,4-4,4 polimer-fehérje(gyógyszer) konjugátum6-15 polimeroszóma liposzóma (1 vagy többfalú), sima vagy dekorált kolloid lipid diszperzió micellum (lipid és polimer alapú)5-100 kerámia nanorészek<100 nanoketrec (nanocage)30-40 szén nanocső (1, 2 vagy több falú)2-18 x 10 7 fém nanokristály10-40 nanokagyló (nanoshell, arany-szilika)130

18 polimer vezikulum quantum dotfullerén dendrimer micellum Méret (m) liposzómák Szén nanocsövek aptamer polimer konjugátum spio Gyógyszerszállitó Nano-rendszerek Méretei

19 Forgalomban Lévő Nano-gyógyszerek és Gyógyászati Termékek Lipid nanorészecskék Polimerek és polimer konjugátumok NMR kontrasztanyagok Nanokristályok Egyéb innovatív nano-termékek

20 Lipid nanorészecskéket Tartalmazó Gyógyszerek Kereskedelmi névRészecske típus Hatóanyag/aktív komponens IndikációForgalmazó Ambisome liposzóma (SUV)* amphotericin Bszisztémás gombafertőzések Gilead DaunoXomedaunorubicinKS DepoCytcitarabinLymphocytás meningitisSkyePharma, Enzon Doxil/Caelyxdoxorubicin KS, petefészekrák, myeloma multiplex J&J, Ortho Biotech Epaxal-Bernahepatitis A antigénhepatitisz vakcinaBerna Biotech Marqibovincristin ALLHana Biosciences Mepactmifamurtide (MTP-PE) osteosarcomaTakeda Oncology Myocetdoxorubicin mellrák Elan, Zeneus Pharma Cephalon Visudyneverteporfinmacula degenerációQLT/Novartis Abelcet kolloid lipid diszperzió (MLV)** amphotericin B szisztémás gombafertőzésekGilead Advateoctocog alpha (rFVIII) hemophilia ABayer Shering Amphotec amphotericin B szisztémás gombafertőzésekInterMune DepoDurmorphin szulfátepidurális fájdalomcsillapításPacira/EKR Therapeutics Junovan muramyltripeptid- foszfatidiletanolamin (MTP- PE) osteosarcoma, Ewins sarcomaIDM-Biotech Estrasorb micellum estradiol menopausaNovavax

21 A Liposzómális Gyógyszerek Felhasználásának Potenciális Előnyei Lokalizált, kontrolált bevitel Irányithatóság célzó ligandok beültetésével Jobb gyógyitási hatásfok – Vér és szöveti gyógyszerszintek kedvezőbbek Mellékhatatások csökkennek – Kevesebb gyógyszert lehet adni – Irányitani lehet a hatást Az adás gyakorisága csökkenthető – Betegek jobban collaborálnak – Adagolás egyszerűsödik – Költségek csökkennek Kiszerelésre alkalmatlan gyógyszerek is felhasználhatókká vállnak

22 Brand nameCompositionIndicationCompany Abelcet Amphotericin B/ lipid complex Fungal infections Enzon (Bridgewater, NJ, USA) Amphotec Amphotericin B/ lipid colloidal dispersion InterMune (Brisbane, CA, USA) Ambisome Liposomal Amphotericin B Gilead (Foster City, CA, USA), Fujisawa (Osaka, Japan) DaunoXome Liposomal daunorubicinKaposi sarcomaGilead Doxil/Caelyx Liposomal doxorubicinCancer, Kaposi sarcoma Ortho Biotech (Bridgewater, NJ, USA); Schering-Plough (Kenilworth, NJ, USA) Depocyt Liposomal cytarabineCancer SkyePharma (London), Enzon Epaxal Berna Virosomal hepatitis vaccineHepatitis A Berna Biotech (Bern, Switzerland) Myocet Liposomal doxorubicinBreast cancer Zeneus Pharma (Oxford, UK) Visudyne Liposomal verteporfin Age-related macular degeneration QLT (Vancouver, Canada), Novartis (Basel) Estrasorb Estradiol in micellar nanoparticles Menopausal therapyNovavax (Malvern, PA, USA) Marketed Liposomal Drugs

23 Nano-carrier célzó ligandok Célzó ligand (MW)Célzott sejtek Célzott sejtfelszíni receptorok specifikus antitesteksejtfelszíni antigének (Gal-Nac) 3 -PEG DSG (3000 Da) máj endothel különböző tumor asyaloglycoprotein AGR peptide (600 Da) integrin  v  3 Transferrin (80 kDa) transferrin receptor protein Fólsav (vitamin B 9 ) (441)fólsav receptor protein

24 Doxil, az Első Nanogyógyszer Szerkezet Hatás

25 Összetétel: –doxorubicin –N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) -1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine – fully hydrogenated soy phosphatidylcholine –cholesterol Indikáció: –Ovarian Cancer –AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma –Multiple Myeloma Adagolás: I.v. Liposzóma tipus : lopakodó (pegylált, stealth), kis unilamelláris Hatóanyag : viztérben kicsapódva 100 nm HSP/Chol 2K-PEG-DSPE DOX Caelyx 100 nm

26 Polimer tartalmú gyógyszerek és gyógyászati termékek Kereskedelmi névPolimerHatóanyagIndikációForgalmazó Adagen PEG adenosine deaminase Immundeficiencia Enzon Cimziaanti-TNFa Fab-mAb Chron betegség, rheumatoid arthritisz UCB Macugenpegaptanib maculáris degenerációGilead/EyeTech inc NeulastaGCSFlázas neutropeniaAmgen OncasparasparaginaseALLEnzon Pegasysα-interferon 2a hepatitis C Nektar, Hoffmann-La Roche PegIntronα-interferon 2bEnzon, Schering-Plough Somavert Pegvisomant (humán recombináns GH analóg) akromegáliaNektar, Pfizer Gliadel ostya (wafer) polifeprosan carmustin (BCNU) gliobastoma multiformeMGI PHARMA, INC. Zinostatin stimalamer (SMANCH) poly(styrene- comaleic acid) neocarzinostatin hepatocelluláris carcinomaYamanouchi Emelledextrin 2 sulfate HIV ellenes gélM-L Laboratories Copaxonealanin-lysine-glutamic acid-tyrosine Copolymer multiple sclerosisTEVA Renagelsevelamer hydroklorid (polyamin) veseelégtelenségGenzyme Vivagel SPL 713 (polylysine –Na naphtaline dendrimer/carbopol gél genitalis herpes, HPV, AIDS prevenció Starpharma Welchol colesevelam HCl, poly(allylamine hydrochloride)/ epichlorohydrin hiperlipidemiaDaiichi Sankyo

27 Kereskedelmi név Indikációs TerületForgalmazó Resovist májtumorok/betegségek Bayer Shering Feridex Advanced Magnetics, Guerbet Endorem Cliavist béltumorok/betegségek GastroMARK Lumirem NMR Kontrasztanyagok* *Superparamagnetikus vasoxid-alapú (SPIO) kolloidok

28 Nanokristályos Gyógyszerek Kereskedelmi név Hatóanyag/akti v komponens indikációforgalmazó Emendaprepitant anti-emetikum Abbot, Elan, Merck, Par Pharmaceutical Megace ES megesterol acetate étvágytalanság Rapamune sirolimus (rapamycin) immunszupresszió Elan Drug Delivery, Wyeth Pharmaceuticals (Collegeville, PA, USA TriCor fenofibrát hiperkoleszterinémia Elan, Abbott Triglide SkyePharma, First Horizon

29 Innovatív nanogyógyszerek Kereskedelmi névTípus Hatóanyag/aktiv komponens indikációforgalmazó Abraxanealbuminpaclitaxeltumorok American Pharmaceutical Partner/American BioSciences Macugen Pegylált fehérje (anti-VEGF aptamer) öregkori macula degeneráció Pfizer/OSI Pharmaceuticals Denileukin diftitox Interleukin-2-diftéria toxin fúziós fehérje T-sejtes lymphoma Seragen (Ontak) Mylotarg Anti-CD33-calicheamicin fúziós fehérje Acut myeloid leukémia Wyeth-Yerst Risperdal Consta polyglactin microgömbök risperidon skizofrénia Janssen Pharmaceuticals Definity foszfolipid falú mikrobuborék octafluoropropá n ultrahang kontraszt-anyag Dupont Merck Sonovue sulfur hexafluorid Bracco

30 A vér-agy gát áthatolásának nanotechnológiai megoldásai NanostruktúraFelszíni adalékHatóanyagModelReferencia poly-(butylcyanoacrylate)Polysorbate-80dalarginpatkány fájdalom (Alyaudtin és mtsai, 2001) poly (ethylene glycol) (PEG)ylated immunoliposzómák mAbs a transferrin vagy insulin receptor ellen tyrosine hydroxylase plasmid patkány Parkinson Kór (Pardridge 2005). mágneses polimeroszómapolyethyleneimine (PEI)- patkány gliosarcoma (Chertoka és mtsai 2010) liposzómaOX26 fluorescens marker egészséges patkány (Cerletti 2000) polimeroszómalactoferrin doxorubicin és tetrandrine glioma (Dhanikula és mtsai 2008) PLGA polimeroszómaTrimetil chitosancoenzyme Q egér memória rontás (Wang és mtsai 2010).

31 Kihivások, Szűk Keresztmetszetek a Nanomedicina Területén Tudás és innováció intenziv K&F –Javaslat: speciális képzés támogatása Nehezitett regulációs követelmények –Nem-standard toxicitás, immunogenitás és reaktogenitás vizsgálatok –Fokozott figyelem a fázis IV (posztmarket) komplikációkra –Javaslat: módszertani felkészülés Költséges K&F Javaslat: „out of the box” szakmai és üzleti próbálkozások

32 Immun Aktivitás Klinikai Következményei TerületKövetkezmény Biztonság csökkenés Keresztreakció endogén biomolekulákkal, deficienciák Hypersensitivitásos reakciók Hatékonyság változás Gyógyszer hatékonyságának növekedése vagy csökkenése Farmakokinetika változás Dózis és adásmódváltozást igényel Semmi Antitest képződés ellenére nincs látható hatás

33 Immun Toxicity of Nanomedicines Acute immune reactivity Pseudoallergy hypersensitivity reactions) anaphylactoid (infusion reactions) Chronic Immunogenicity Antibody formation T cell responses

34 Pseudo-allergia Nanomedicinák és biológikumok által okozott acut allergiás (infúziós) immun reakciók nagy részében az IgE nem játszik patogén szerepet. Reakciók complement aktiválással függenek össze – Complement aktivációs pseudoallergia Complement activation related pseudoallergy (CARPA)

35 A CARPA MECHANIZMUSA

36 Cardiovascular Broncho- pulmonary Muco- cutaneous Neuro- Psychosomatic VegetativeVital angioedemaapneacyanosisback painchillsdeath arrhythmiabronchospasmerythemachest pain diaphoresis loss of consciousness cardiogenic shockcoughingflushingchest tightnessdiarrheasyncope hypertensiondyspnearashheadachedizziness hypotensionhyperventilationrhinitis feeling of imminent death fever hypoxialaryngospasmswellingfrightnausea myocardial infarction pulmonary infiltrates urticariapanicsweating tachycardia respiratory distress rigorsvomiting ventricular fibrillation shortness of breath tightness in chest, throat wheezing Clinical Symptoms of Pseudoallergy

37 CARPA vs. IgE-mediated hypersensitivity The symptoms of CARPA and Ig-E mediated reactions are hard to distinguish, but parameters such as incidence, resolution and recurrance are markedly different between the two. Symptoms of CARPA vs. Ig-E-mediated hypersensitivity Ig-E-mediated (type I)CARPA Symptoms (common) Angioedema, asthma attack, bronchospasm, chest pain, chill, choking, confusion, conjunctivitis, coughing, cyanosis, death, dermatitis, diaphoresis, dispnoea, edema, erythema, feeling of imminent death, fever, flush, headache, hypertension, hypotension, hypoxemia, low back pain, lumbar pain, metabolic acidosis, nausea, pruritus, rash, rhinitis, shock, skin eruptions, sneezing, tachypnea, tingling sensations Characteristics (unique)  Reaction arises after repeated exposure to the allergen.  Reaction is stronger upon repeated exposures.  Reaction does not cease without treatment  Rate is low (<2%)  Reaction arises at first treatment (no prior exposure to allergen)  Reaction is less severe or absent upon repeated exposures.  Spontaneous resolution  Rate is high (>2%, up to 40%) Causes of death in fatal reactions: cardiac arrest, shock, multi-organ failure

38 Liposomal drugs and diagnostics Micellar drug formulations Radio and ultrasound contrast agents Antibody- based Therapeutics & diagnostics Enzymes Proteins Peptides Miscellaneous other Doxyl (Caelix) Ambisome Amphocyl Myocet DaunoXome Tc 99- HINIC- PEG Taxol Taxotere Cyclosporine Etoposide Diatrizoate Iodixanol Iohexol Iopamidol Iopromide Iothalamate Ioversol Ioxaglate Ioxilan SonoVue Magnevist Avastin Enbrel Herceptin Humira Raptiva Synagis Xolair Compath Erbitux Mylotarg Remicade Rituxan Vectibix Tysabri Avonex Actimmune Abbokinase Aldurazyme Activase Zevalin Neupogen Neulasta Fasturtec Plenaxis Cancidas Copaxone Orencia Eloxatin Salicilates Drugs Causing Pseudoallergy (Infusion reactions, CARPA?)

39 Incidence of pseudoallergy 2.2 million adverse drug reactions with 106,000 fatalities per year represents the 4 th to 6 th leading cause of death in the USA. 25 % of all adverse drug reactions is allergic in nature. Lazarou et al., JAMA, 279;1200, % of all allergic drug reactions is not true allergy. Demoly et al., Allergy, 54;500, ,000 pseudoallergic reactions with 20,000 fatalities/year (?)

40 Six of the Top 10 biotech brands in 2004 are known to cause immune hypersensitivity reactions Drugs that cause infusion reactions** Less frequent/Less severeMore frequent/More severe AvastinActivase AvonexCampath AbbokinaseDaunoXome ActimmuneDoxil AldurazymeErbitux CancidasFasturtek CopaxoneMylotarg EnbrelPlenaxis HerceptinRemicade HumiraRituxan NeupogenTaxol NeulastaTaxotere MagnevistTysabri RaptivaZevalin SynagisVectibix Top 10 Biotech brands globally (2004)* Brand nameCompanySales 2004 ($m) Erypro/ProcritJ&J3,988 EpogenAmgen2,897 EnbrelAmgen/Wyeth2,578 AranespAmgen2,569 RemicadeJ&J/SP2,506 Mabthera/ Rituxan Roche/ Genentech 2,191 NeulastaAmgen1,873 AvonexBiogen Idec1,383 NeupogenAmgen/Roche/Ge netech 1,343 LantusSanofi-Aventis1,013 SOURCES: * Business Insights 2005 ** Compiled from publicly available information

41 Doxil package insert WARNING: Acute infusion-related reactions, sometimes reversible upon terminating or slowing infusion, occurred in up to 10% of patients. Serious and sometimes fatal allergic/anaphylactoid-like infusion reactions have been reported. Medications/ emergency equipment to treat such reactions should be available for immediate use...” Source: J. Liposome Res. 10: , 2000 Hypersensitivity to Doxil and C activation in human sera in vitro

42 Hypersensitivity to Ambisome and C activation in human sera in vitro Serum only Vehicle (PBS) Zymosan Ambisome *** SC5b-9 (ng/mL) ** N = 20 NHS WARNINGS Anaphylaxis has been reported with amphotericin B deoxycholate and other amphotericin B-containing drugs, including AmBisome. If a severe anaphylactic reaction occurs, the infusion should be immediately discontinued and the patient should not receive further infusions of AmBisome.

43 C activation by Liposomes Classical Pathway Alternative Pathway Natural antibodies C1q IgG IgM C1q CRP C1q C3

44 Hypersensitvity to Taxol and C activation in human sera in vitro J Natl Cancer Inst. 90: , 1998 Intern. Immunopharm. 1: , 2001 PBS Taxol WARNING TAXOL® (paclitaxel) should be administered under the supervision of a physician experienced in the use of cancer chemotherapeutic agents. Appropriate management of complications is possible only when adequate diagnostic and treatment facilities are readily available. Anaphylaxis and severe hypersensitivity reactions characterized by dyspnea and hypotension requiring treatment, angioedema, and generalized urticaria have occurred in 2 to 4% of patients receiving TAXOL in clinical trials. Fatal reactions have occurred in patients despite premedication. All patients should be pretreated with corticosteroids, diphenhydramine, and H2 antagonists. Patients who experience severe hypersensitivity reactions to TAXOL should not be rechallenged with the drug. Taxol package insert

45 Taxotere Severe hypersensitivity reactions characterized by generalized rash/erythema, hypotension and/or bronchospasm, or very rarely fatal anaphylaxis, have been reported in patients who received the recommended 3-day dexamethasone premedication. Hypersensitivity reactions require immediate discontinuation of the TAXOTERE infusion and administration of appropriate therapy. TAXOTERE must not be given to patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to TAXOTERE or to other drugs formulated with polysorbate 80 Hypersensitivity to Taxotere and C activation in human sera in vitro

46  One of 4 proteolytic cascades in blood  35, glycoproteins, 14 defined split products 22 soluble plasma proteins, 13 membrane-bound proteins  Basic functions in antibacterial defense inflammation specific immune response immun clearance growth and regeneration pregnancy

47 Accelerated blood clearance and enhanced organ uptake of second dose of PEGylated liposomes. Rats were pretreated with PEGylated liposomes (lipid dose, 0.001mol/kg). (A) Blood clearance of second dose of radio- labeled PEGylated liposomes (5mol/kg). (B) Hepatic and splenic accumulation at 24 h following the injection

48 Mechanism of ABC


Letölteni ppt "A nanomedicina alapjai A nanomedicina alapjai Fogalmak, jelentőség, mutatók, gyógyszerszállító nano-rendszerek Szebeni János M.D., Ph.D., D.Sc. Nanomedicina."

Hasonló előadás


Google Hirdetések