Dr Gonda Andrea DEOEC Onkológiai Tanszék

Az előadások a következő témára: "Dr Gonda Andrea DEOEC Onkológiai Tanszék"— Előadás másolata:

1 Dr Gonda Andrea DEOEC Onkológiai Tanszék
A bőr malignomái Dr Gonda Andrea DEOEC Onkológiai Tanszék

2 Rosszindulatú bőrtumorok
Hámeredetű Basalsejtes carcinoma Planocellularis/ Spinocellularis carcinoma Hámeredetű függelék tumorok Merkelsejtes carcinoma Melanoma malignum Cutan lymphomak T sejtes Mycosis fungoides Sezary syndroma B sejtes Kötőszövet eredetű Dermatofibrosarcoma protuberans Atypusos fibrosarcoma Éreredetű Kaposi sarcoma

3 Basalioma I. A leggyakoribb bőrrák
A hám basalis sejtjeinek lassan növekvő daganata. Semimalignus Főleg 40 év felett jelentkezik. Férfiaknál gyakoribb, mint nőknél. Kialakulásában az élet során elszenvedett összeadódó ultraibolya fénydózisnak tulajdonítanak legnagyobb szerepet. Emellett egyéb faktorok-kemikáliák, arzén behatás-is hajlamosító tényezőként jönnek szóba létrejöttében.

4 Basalioma II. Különbözô klinikai megjelenésű lehet. Közös jellemzô az áttetszô, fénylô jelleg, a tág hajszálerek jelenléte Predilekciós hely: fénynek kitett területek (arc, hát),tenyér, talp soha Recidivára hajlamos Típusai:Simplex, superficialis, exulceralt szklerotizáló, nodularis, pigmentált Arcon, törzsön létrejövő, nem gyógyuló seb mindig gyanús Szövettan: ovális magvú basalis sejtek, a széli részen a magok jellegzetes palisadszerű elrendezésével.

5 Basalioma III.

6 Basalioma kezelése Fényvédelem, rendszeres ellenőrzés
In toto excisio (az arcon már kisméretű, 1 cm körüli daganat radikális eltávolítása funkcionális vagy esztétikai maradványtünettel járhat ) Biztonsági zóna: tu <2 cm- 4mm, tu> 2cm-10mm Sugárkezelés Lokális cytostaticum (5-fluorouracyl) Imiquimod, photodynamia, cryoterápia Korai diagnózis!! Fényvédelem, rendszeres ellenőrzés

7 Carcinoma planocellulare/spinocellulare I.
Gyakori világos bôrű, szemű, krónikus napfényhatásnak kitett, idôsebb egyének bôrén. A hám felsőbb rétegeiből indul ki Nemcsak lokálisan infiltratív, de regionális áttétet is adó malignus daganat (10%) Gyorsan növő Általában praecancerosis talaján alakul ki

8 Praecancerosisok Fakultatív Obligát Chr. gyulladás DLE, ulcus cruris
Radiodermatitis chr. Chr. UVA hatás Obligát Keratosis, keratoma solare A napfény által károsodott és/vagy idôsebb bôrön gyakori. 50 év feletti világos bôrű, szemű egyéneken halmozódik. Xeroderma pigmentosum

9 In situ carcinomák A basalis membrán intakt
Mo. Paget-emlő diff.dg.:ekzema Mo. Bowen-végtag, diff.dg:mycosis Mo. Queyrat-penis diff.dg: balanitis

10 Carcinoma planocellulare/spinocellulare II.
A daganat általában a felszínből elődomborodik, tömött tapintatú, szemölcsös felszínű, esetleg kifekélyesedhet.

11 Carcinoma planocellulare/spinocellulare III.
Elhanyagolt esetben enormis méretet érhet el, valamint kifejezett környezeti roncsolást okozhat.

12 Laphámrák (folyt.) Differenciáltsági foka : GI-IV (a legtöbb jól vagy közepesen differenciált) Ritka szöveti variánsok: Adenoid laphámák Orsósejtes laphámrák Verrucosus carcinoma Lymphoepithelioma szerű carcinoma

13 Kezelés Sebészi kimetszés anatómiai régiótól függően 0,5-1cm-es biztonsági zónával. Nyirokcsomó érintettség esetén terápiás regionális nyirokcsomó blokk eltávolítás. Kiterjedt tumor, vagy többszörös áttét esetén sugárterápia jön szóba. A daganat kemoterápiára rosszul reagál. (DDP+ADM, DDP+5 FU)

14 Bőrfüggelék tumorok 4 csoportjuk van Eccrin Apocrin Sebaceus
Trichilemmalis Általában jól differenciált ritka tumorok

15 Hám eredetű daganatok Gyakran tünetszegényen fejlődő, kezdetben jellegtelen elváltozások Konzervatív kezelések mellett perzisztálnak ill. növekednek. Incidenciájuk emelkedő A fiatalabb korosztályokat is érinti Választandó kezelési eljárás az, amely biztosítja a tumor maradéktalan eltávolítását, optimális funkcionális és esztétikai eredménnyel

16 Merkel-sejtes carcinoma
A bőrben fellelhető specializált, neuroendocrin sejtekből kiinduló daganat Írosszul differenciált tumor Hematogén és limphogén úton is metastatizál Terápia Kemoradiáció: RR:60-75% KT: cyclophosphamid/doxorubicin+/-prednisolon, platina/vepesid kombináció

17 Cutan lymphoma T sejtes B sejtes mycosis fungoides Sezary syndroma
korai paemycotikus (PUVA) Infiltratív (PUVA interferon/retinoid) Tumorosus (T sejt receptor elleni antitest, cytostat.,rtg) Sezary syndroma (erythrodermia, lymphadenomegalia, kínzó viszketés) Sezary sejtek: mononuclearis cerebriform magvú sejt bőr, ny.csomó, periferiás vér TH:PUVA, fotoferezis, teljes test elektron irradiáció, cytostat. B sejtes

18 Cutan lymphoma

19 Kaposi sarcoma 1,Idiopathiás 2,Endemiás 3,HIV asszociált
Lokalizált, generalizált, bőr és ny.hártya érintettség Nyirokcsomókba, GI traktusba, tüdőbe terjedhet Maculosus, papulosus, tumorosus Szövettan: orsó alakú tu. Sejtek, kapilláris burjánzás, vérzések Rtg. felületi, elektron, interferon, Vincristin

20 KAPOSI SARCOMA

21 Dermatofibrosarcoma protuberans

22 Dermatofibrosarcoma protuberans
Rika cutan sarcoma Évek alatt kifejlődő Helyileg infiltratív Alacsony metastázis képző hajlam (<5%) Leggyakrabban a tüdőbe ad áttétet Terápia: radikális széles kimetszés (2-3cm-es ép szél) Gyakori a pozitív sebészi szél, a recidíva Előrehaladott, áttétes, recidíváló formákban IMATINIB sikeresen alkalmazható

23 Melanoma malignum I. A melanocytarendszer daganata.
Legfontosabb etiológiai tényezô az akut, többszöri napégés, különösen gyermekkorban. Az esetek kb. 10%-ban familiaritás is kimutatható. A genetikai predispositio gyakran jellegzetes fenotípussal társul (világos bőr, kék szem, vöröses haj) Keletkezhet ép bôrön, emellett az esetek jelentôs hányadában bizonyítható pigmentált naevusból való kiindulása.

24 Melanoma malignum II. Incidencia, mortalitás Epidemiologia
10-12/ Európa 25/ USA 35/ Ausztrália Előrehaladott betegségben az 1 éves túlélés 40% Epidemiologia nő:férfi 1,3:1 20-40 éves korosztályban a fehér bőrű népesség domináló rosszindulatú daganata Nőknél alsó végtagi, férfiaknál törzsi lokalizáció dominál

25 Genetikai eltérések melanomában
Kromoszóma eltérések 1p, 6q, 9p, 7 Gén eltérések Protoonkogén aktiváció (myc, ras) Tumorszuppresszor gén deléció 9p21-p16 CDK-2 inhibitor CK sejtciklus G1 fázis

26 Melanoma prekurzorok I.
Fakultatív Congenitalis naevus Az első életévben manifesztálódik Nagyobb méretű (2-3cm) Atypusos naevus Főként törzsön 6-20mm Szabálytalan szélű Változó színű (gyakran vöröses) „tükörtojás”

27 Melanoma prekurzorok II.
Fakultatív Chr. sérülésnek kitett naevus Acquirált naevus 30 év felett Obligát Lentigo maligna

28 Melanoma rizikó faktorok
Világos konstitució Napégések Nagyszámú naevus Congenitalis, atypusos naevus Családi, egyéni melanoma Immunszupprimált állapot

29 Klinikai tünetek Melanoma gyanúját kelti, ha korábban meglevô pigmentált naevus változást mutat színében, nagyságában, alakjában, illetve, ha megelôzôen ép bôrön alakul ki egy szabálytalan pigmentált folt, vagy növedék. Szubjektív tünet ritkán kiséri, ha igen, ez enyhe viszketés, érzékenység formájában jelentkezik.

30 Melanoma növekedési fázisai I.
Biológiai fejlődésében 2 eltérő periódus van: 1,lokális invázió:horizontális proliferáció

31 Melanoma növekedési fázisai I.
2,korlátlan proliferáció: verticalis növ.fázis (A tumorsejtek a dermist, subcutist infiltrálják. Metast.rizikó nagy,mely a mélységgel nő.)

32 Metastasisok A végtagi elhelyezkedésű melanomáknál az elvezető nyirokrégióban várható elsőként metastasis A fej és törzs középvonali melanomáknál gyakrabban lehet számítani a nyirokrégiót kikerülő és elsőként távoli szervben manifesztálódó áttétre Haematogen metastasisok az esetek 20%-ában multiplexen alakulnak ki Izolált áttét elsősorban a tüdőben, májban, agyban várható

33 Metasztázis jelentkezése
Korai 2 éven belül Intermedier 2-8 Késői 8 éven túl Nyirokcsomó 80% Tüdő Máj Agy Csont Bőr- lokál, szatellit, in-tranzit, távoli

34 Metasztázis melanomában

35 Klinikopathologiai klasszifikáció
Superficialisan terjedő melanoma 70%(SSM) Nodularis melanoma 15-20%(NM) Acrolentiginosus melanoma (ALM) 5% Lentigo maligna melanoma 5%(LMM) Nem differenciálható melanoma (Amelanotikus melanoma)

36 SSM

37 Nodularis melanoma

38 Lentigo maligna melanoma

39 Acrolentiginosus melanoma

40 Acrolentiginosus melanoma

41 Differenciál diagnózis
Pigmentált tumorok hám : seborrheás keratosis pigm. basalioma pigm.sejt: naevusok kötőszöv.: histiocytoma Nem pigm. tumorok Keratosis solare, spinocell.cc. Merkelsejtes cc. Lágyrész sarcoma Angioma, pyogen granuloma

42 Diagnosis 4SZ szabály (szimmetria, szín, szél, szélesség):
A klinikai diagnózis a makromorfológiai jelek analízisén alapul (fizikai és dermatoszkópos vizsgálat) 4SZ szabály (szimmetria, szín, szél, szélesség): a képlet szimmetrikus felépítése eltűnik, alakja, felszíne szabálytalanná válik, széle szabálytalan, környezetétől bizonytalanul határolódik el, színe egyenetlen, többféle árnyalatot mutat, szélessége meghaladja az 5-6 mm-t. Staging vizsgálatok

43 Prognosztikai faktorok
Klinikai életkor, nem, a daganat típusa, klinikai megjelenés Szövettani növekedési fázis, tumor vastagság (mélység Breslow), anatomiai inváziós szint ( Clark), ulceráció jelenléte, volumen, regresszió, atypia, mitosisok száma, érbetörés, mikrometasztázis, nyirokcsomó érintettség

44 Melanoma stadium beosztás
Primer tumor méret, exulc.(a,b) T1a,b 1mm alatt T2a,b 1-2mm T3a,b 2-4mm T4a,b 4mm felett Nyirokcsomó érintettség N1-2-3 Távoli metaszt.M1,2 Klinikai stádium beosztás 0: TisN0M0 IA:T1aN0M0 IB:T1bN0M0 és T2aN0M0 IIA:T2bN0M0 és T3aN0M0 IIB:T3bN0M0 és T4aN0M0 IIC:T4bN0M0 III:T1-4N1-3M0 IV:T1-4N1-3M1-2

45

46 Terápia Sebészi ellátás:
In toto excisio In situ melanoma:0,5cm ép szél 1mm alatti tu. -1cm ép széllel opus 1-2 mm tu cm ép széllel opus >2mm tu.-2cm ép szél Sentinel node biopszia (1mm feletti tumoroknál) Szövettantól és egyéb prognosztikai faktoroktól függő kezelés Immunterápia (IFN, IL2, RR:10-20%) Kemoterápia (DTIC, BOLD,Platina, RR: 10-15%) Sugárterápia (post.op., cutan metek, nycs. áttétek) Vaccinatio Supportatio, palliatio

47 Vakcináció I. Különböző vakcinák, különböző adagolási mód és ritmus
Közös: biztonságos módszer A vakcinák előállítási módja alapján vannak autológ és allogén vakcinák Származhatnak teljes sejtből, lehetnek részlegesen tisztított vagy tiszta antigének

48 Vakcináció II. Sajátos forma: Antiidiotipikus antitest
olyan antitest, ami egy másik antitest-molekula kötőhelye ellen irányul, utánozva annak az antigénnek a struktúráját, melyet a primer antitest felismer Dendritikus vakcinák A periferiás mononukleáris sejtek citokin koktéllal indukált differenciálódása lehetővé teszi nagyszámú dendritikus sejt előállítását. Ezeket tumorlizátumként vagy peptid formájú antigénnel megrakva visszajuttatják a betegbe.

49 Biológiai terápia Ipilimumab
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) ellenes humanizált monoklonális antitest Elősegíti a gazdaszervezet „tumor felismerő” képességét és az anti-tumor immunválasz létrejöttét Állatkísérletekben vakcinációval ill. kemoterápiával együtt hatékony volt

50 Ipilimumab (folyt.) III. fázisú vizsgálat
Ipilimumab+/- glycoprotein-100 vakcina(gp 100) vs. gp 100 OS: IPI+gp hó vs 6,4 hó a gp 100 csoportban Disease control rate: 28, 5% az IPI karon PFS különbség nem volt Az IPI kb. 3 hónap után éri el hatékonyságát 1 és 2 éves túlélés az IPI karon: 45,6% és 23,5%

51 Ipilimumab (folyt.) Mellékhatások A betegek 60%-ában jelentkeznek
Dermatitis Hepatitis Nephritis Hypophysitis Diarrhoea Enterocolitis A betegek 60%-ában jelentkeznek 2%-ban halál eseteket is okozott

52 Ipilimumab (folyt.) Az első gyógyszer, ami növeli az OS-t előrehaladott melanomában Immunrendszer aktivátor Hatásának kialakulásához hosszabb időre van szükség Fázis III vizsgálat bizonyította hatékonyságát első vonalbeli kezelésként DTIC-vel kombinálva Median OS: 11,2 hó vs 9,1 hó (csak kemoth.) Magyarországon kemoterápia utáni progresszióban adható (EMK)

53 ErbB2 receptor szignál két fő útja: MAPK és PI3K
ligandok Más ErbB ErbB2 MAPK útvonal (Ras/Raf/ MEK/ERK) PI3K/Akt útvonal ErbB2 receptors signal through two main pathways: MAPK and PI3K Activation of the ErbB family occurs on ligand binding followed by dimerisation, which then leads to intracellular signalling; the exception is ErbB2, which is unable to bind ligand, but is held in a so-called ‘pre-primed configuration’ similar to that of an activated ligand-bound receptor1. Consequently, ErbB2 can form homodimers (i.e. with another ErbB2 monomer, as happens in ErbB2-overexpressing breast tumours) or heterodimers with ligand-bound ErbB1 or ErbB3 monomers1. Indeed, ErbB2 is a preferred partner for other ErbB family monomers. Unlike other ErbB family members, the ErbB3 receptor lacks a functional intracellular tyrosine kinase domain and must dimerise with another ErbB receptor monomer (generally ErbB2) to become activated and stimulate downstream intracellular signalling2. The composition of the heterodimer or homodimer determines the signal transduction pathway that is activated, and the cellular process that is affected2. Citri and Yarden. Nature Rev Molecular Cell Biol 2006;7:505–516 Wiseman et al. Cancer 2005;103(9):1770–7 proliferáció Sejtciklus, túlélés

54 Jelátviteli útvonalak
P13K FKHR Akt mTOR PTEN MEK 1/2 MAPK BAD GSK-3 SOS Grb-2 Shc Ras Raf Jun FOS Myc p27 Cyclin D-1 Ligand Signal Adapters and Enzymes Cascade EGFr dimer MAPK = mitogen-activated protein kinase P13k = phosphatidylinositol 3-kinase Transcription Factors After receptor-ligand binding, dimerization, and autophosphorylation of the receptor TK, a complex series of signal transduction pathways are activated. In normal cells, the EGFr signal is strictly regulated.1 Activation of these pathways leads to cell proliferation, differentiation, migration/motility, adhesion, prevention of apoptosis, enhanced survival, and gene transcription.1 For example, PI3K activation is critical for controlling apoptosis and downstream phosphorylation of Akt, and MAPK is important for regulating cell proliferation and survival.2 The inhibition of cell growth resulting from blockade of EGFr is characterized by G↑ phase arrest.2 It has been shown that EGFr activation induces cyclin D-1, a protein that activates cyclin-dependent kinases and cell-cycle progression through the G↑ phase.3 Ritter CA, Arteaga CL. The epidermal growth factor receptor–tyrosine kinase: promising therapeutic target in solid tumors. Semin Oncol. 2003;30(suppl 1):3-11. Mendelsohn J. Targeting the epidermal growth factor receptor for cancer therapy. J Clin Oncol. 2002;20(suppl 18):1s-13s. Herbst RS, Shin DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumors: a new paradigm for cancer therapy. Cancer. 2002;94: 54

55 BRAF gátlás A melanomás betegek 50%-ában BRAF aktiváló mutáció áll fenn Vemurafenib targetje az aktivált mutáns BRAF Fázis II. vizsg.:52% parciális v. komplett remisszió, 29,5% SD Fázis III. vizsg: VEM vs DTIC, RR: 48,4% vs. 5,5% Gyors hatás (1-2 hét) Mellékhatások Arthralgia, rash, naisea, pruritus, palmaris-plantaris dysesthesia, gyengeség, laphám cc (31%) Rezistencia kialakulhat

56 MEK gátlás Mitogen-aktivált protein kináz (MEK) hasonlóan jó target
BRAF inhibitor rezisztencia esetén gátlása ígéretes a tumor növekedés szempontjából. BRAF és MEK inhibitorok együttes alkalmazása hatékonynak tűnik.

57 Prevenció Egyéni Napégések kerülése
10 és 15 óra között árnyékban tartózkodni 3 éves kor alatt tilos a gyermeket napoztatni Fényvédelem!!! önvizsgálat

58 A melanoma korai diagnózisát elôsegítô tényezôk
Felvilágosítás. A népesség megismertetése a korai melanoma tüneteivel, a rendszeres önvizsgálat jelentôségével. Az orvostársadalom figyelmének felhívása. A betegvizsgálathoz tartozzon hozzá a kültakaró tudatos obszervációja. A rizikófaktorok ismerete. A veszélyeztetett populáció fokozott megfigyelése. Téveseszmék felszámolása. Még él a köztudatban a „jobb nem hozzányúlni a festékes képletekhez" babonája. Melanoma gyanúja esetén ugyanakkor elkerülendô a szövettani kontroll nélküli u.n. vak módszerek (kauter, diathermia, lézeres vaporizáció, cryoterápia stb.) alkalmazása. Országos szűrőprogram (Szűréssel az Életért Program)