Fogamzásgátlás, terhesség és thrombosis

Az előadások a következő témára: "Fogamzásgátlás, terhesség és thrombosis"— Előadás másolata:

1 Fogamzásgátlás, terhesség és thrombosis
Boda Zoltán DEOEC, Belgyógyászati Intézet, II. Belklinika, Haemostasis Tanszék

2 A vénás thromboembolia legfontosabb rizikófaktorai
vénás thromboembolia az anamnesisben, tartósan immobilis állapot, cerebrovascularis történés, congestív szívelégtelenség, malignus betegség, csípőcsont-, femur- vagy tibia fractura, kontraceptív szerek, terhesség, szülést követő hat hét, ösztrogénterápia menopausában, sebészeti beavatkozás (30 percnél hosszabb), gyulladásos bélbetegség súlyos formái, antifoszfolipid szindróma, familiáris thrombophilia.

3

4 Néhány statisztikai adat kontraceptív szert szedőkben
Több száz millió nő használja A évesek között 2-6 halálozás vénás thromboembolia miatt /1 millió lakos/év Menopausában cardiovascularis halálozás /1 millió lakos/év

5 Az orális kontraceptív szer által indukált vénás thromboembolia mechanizmusa (szerzett thrombophilia) Prokoaguláns hatás (FII-, FVII, FVIII:C, vWF, FIX, FX, FXIII szintje emelkedik), Csökken az antikoaguláns hatás (szerzett APC resistentia, csökkent AT és PS szint), Változás a fibrinolysisben (TAFI=„thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor” szintje emelkedik).

6 A szerzett prothrombotikus tényezők prevalenciája és a relatív thrombosis rizikó
Szerzett prothrombotikus Előfordulás a Thrombosis-rizikó tényezők populációban (x-os) (%) Orális kontraceptív Hormonpótló kezelés ? Terhesség Thrombosis az anamnesisben Műtét vagy trauma Foszfolipid ellenes antitest ? ?

7 Orális kontraceptív szerek és vénás thrombosis
Első generációs szerek: sok az oestrogen. Második generációs szerek: kevesebb oestrogen, norgestrel vagy levonorgestrel a progesteron (talán ez a legjobb) Harmadik generációs szerek: desogestrel vagy gestodene a progesteron – a thrombosis-rizikó ismét nő!

8 Orális kontraceptív szerek és vénás thrombosis
VTE gyakorisága: kontraceptív szert nem szedő fiatal nők: < 1/10.000, kontraceptívet használók: 2-3/10.000, a leggyakoribb a kezelés első évében: 12/10.000 Rizikó gyakorisága FV-Leiden 1. generációs szerek: 6-8x-os 50x-s 2. generációs szerek: 4x-es x-os 3. generációs szerek: 6-8x-os 50x-es

9 Orális kontraceptívek és artériás thrombosisok (atherothrombosis)
WHO-adatok szerint: AMI – 5x-ös rizikó növekedés Stroke – 3x-os rizikó növekedés PAD – 4x-es rizikó növekedés (RATIO=„Risk of Arterial Thrombosis In relation to Oral contraceptives”) A tanulmányok eredményei ellentmondásosak a harmadik generációs progesteront illetően (MICA-, RATIO tanulmány). Familiaris thrombophilia (FV-Leiden vagy FIIG20210A) nem növeli az artériás thrombosisok valószínűségét (kivétel: fiatal, dohányos nők).

10 Artériás thrombosis és thrombophilia
FV-Leiden – fiatal, dohányos nők esetében az AMI veszélye 2.5x-s; stroke vonatkozásában nem szignifikáns; cerebralis vénás thrombosis 3-4x gyakoribb. FII-G20210A – fiatal nőkben az AMI veszélye növekedett, a stroke-é nem fokozott, a cerebralis vénás thrombosis gyakoribb.

11 Hormon substitutio postmenopausában és vénás thromboembolia
HERS-tanulmány (Herrington et al., 2002) FV-Leiden Hormon subs. RR

12 Hormon substitutio menopausában és az atherothrombosis rizikója
Három randomizált klinikai tanulmány nem igazolt előnyös hatást. HERS tanulmány szerint: a hormonkezelés hatástalan a coronaria-betegség gyakoriságára. Negatív az ESPRIT („EStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial”) tanulmány eredménye is. FXIII (val34leu) polymorphizmusban a hormont szedő nőkben 70 %-kal csökkent a MI rizikója.

13 Hormon-terápia asymptomatikus carrierekben
Orális kontraceptív szerek: - nyolcszoros rizikónövelő tényező, - alternatív megoldás keresése, - fontos lehet a vércsoport („O”-s vagy „nem-O”-s), - FV-Leiden- és FII G20210A heterozygotákban alkalmazása nem egyértelműen tilos (!) Oestrogen hormon substitutio: - kétszeres rizikónövelő tényező, - 3 évtizeddel idősebbekben alkalmazzák (idősebb érrendszer), ezért thrombophiliásokban kerülendő (tapasz formában azonban alkalmazható) !

14 Thrombophilia szűrés orális kontraceptív szert szedőkben
Általános, mindenkire kiterjedő szűrés elképzelhetetlen (nagyon drága, sehol nem végzik) VTE az anamnesisben – kontraceptív szerek használata kontraindikált, kivéve, ha antikoaguláns kezelést is alkalmazunk Családi anamnesis pozitív – szűrés!!! Felületes thrombophlebitis – szűrés ajánlott Varicositas az alsó végtagon – szűrés ajánlott Obesitás – nem szükséges szűrést végezni

15 Nők és thrombophilia, VTE rizikó speciális körülmények között (Konkle, BA 2001)
1. Orális kontraceptív kezelés FV-Leiden heterozygota második generációs szer x-es rizikó x-ös rizikó (!) harmadik generációs szer 6-8x-os rizikó 50x-es rizikó (!) 2. Hormonpótló kezelés x-os rizikó 15x-ös rizikó 3. Hormonterápia emlőrákban Tamoxifene, Raloxifene x-es rizikó 4. Terhesség x-os rizikó

16 Familiáris thrombophiliák - új felismerések
Antithrombin deficit Egeberg 1965 Protein C deficit Griffin 1981 Protein S deficit Comp 1984 APC resistentia Dahlback 1993 FV-Leiden mutáció Bertina 1994 Hyperhomocysteinaemia Falcon 1994 Nagy FVIII szint Koster 1995 FII-G20210A Poort 1996

17 A thrombophiliák osztályozása
Ritka thrombophiliák, AT-deficit, súlyos thrombosis-hajlammal PC-deficit, PS-deficit, FV-Leiden homozygota, FII-G20210A homozygota, kombinált thrombophiliák. Gyakori thrombophiliák, FV-Leiden heterozygota, enyhe thrombosis-hajlammal FI-G20210A heterozygota, hyperhomocysteinaemia, nagy FVIII szint.

18 A FAMILIARIS THROMBOPHILIÁK GYAKORISÁGA ÉS A BECSÜLT THROMBOSIS-RIZIKÓ
Rizikó faktor Prevalencia (%) Becsült rizikó AT-deficit PC-deficit PS-deficit FV-Leiden hetero homozygota FII-G20210A hetero homozygota Hyperhomocysteinaemia Nagy FVIII szint Összesen % (Bates, SM, Ginsberg, JS: N Engl J Med, 2004, 351, )

19 A familiáris thrombophilia klinikai manifestatiói
vénás thromboembolia fiatal korban (<45 év), családi halmozódás, recidiváló vénás thrombosisok, vénás thrombosis enyhe provokációra (orális contraceptív szer, terhesség, hosszabb utazás), szokatlan lokalizációjú thrombosisok, habitualis abortus, heparin resistentia (AT deficit) kumarin necrosis, purpura fulminans (PC-PS def.)

20 Thrombophiliás terhesekben alkalmazott thromboprophylaxis eredményeinek összehasonlítása (Boda: Antikoaguláns terápia, Springer Bp., 2003) A terhesség Prophylaxis UFH Clexane Fraxiparine lefolyása nélkül Összes terhesség Sikeres terhesség Spontán vetélés Halott magzat MVT a terhesség alatt Vérzéses szövődmény Heparin-allergia HIT Sikeres terhességek aránya 4/23 8/ /100 71/ (17.4 %) (72.7 %) (98.0 %) (96.8 %)

21 A thromboprophylaxis eredménye antifoszfolipid szindrómás terhesekben
(Boda és mtsai., Orv. Hetil., 2003, 144, ) A terhesség kimenetele Prophylaxis nélkül LMWH Terhességek száma Spontán abortusz Sikeres terhesség Thrombotikus szövődmény Vérzéses szövődmény A sikeres terhességek aránya 2/22 (9.1 %) /12 (83.3 %) Az LMWH alkalmazása a terhesség teljes időszakában és a szülést követően még hat hétig ajánlott!

22 Pregnancy loss and haemostasis
1. Pregnancy loss and thrombosis = APL sy. 2. Pregnancy loss and bleeding = FXIII deficiency

23 ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME
- antiphospholipid antibodies, - venous or arterial thromboembolism, - recurrent fetal loss.

24 Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy (15th week)
23-year-old woman (P.I.) Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy (15th week) Patient Control LA: pos. APTT-LA sec sec APTT-LA mixed „ „ dPT (50x) <1.2 dPT (500x) <1.2 ACLA IgG <22.0 IgM <16.0 B2GP1 IgG <14.0 IgM <34.0 Pregnancy outcome: missed abortion (without LMWH therapy).

25 23-year-old woman (P.I.) Diagnosis: SLE + APL sy. and pregnancy
Half year later: second pregnancy She had been treated immediately with high-dose LMWH (60 mg enoxaparin, twice daily) and 100 mg ASA Successful pregnancy (weight: 2530 g, boy)

26 P. I. (Szeged) 32é. Terhesség – intrauterin elhalás 15. hét
Terhesség – sikeres (Clexane 2x0.6 ml+100 mg Aspirin) Terhesség – sp. AB (6. hét, Clexane alkalmazása mellett) Terhesség – sikeres (Clexane 2x0.6 ml mg Aspirin)

27 32-year-old woman (P.E.) Diagnosis: APL sy. (LA pos.) 4 times spontaneous abortion, 2 times premature birth (29th and 31th week) High dose enoxaparin treatment (60 mg twice daily) and 100 mg ASA daily throughout pregnancy Successful pregnancy (weight: 3300 g, girl)

28 4 times spontaneous abortion, without child
28-year-old woman (S.A.) Diagnosis: APL sy. (elevated ACLA-IgM) + FV-Leiden (heterozygous) 4 times spontaneous abortion, without child High dose LMWH treatment (60 mg twice daily) mg ASA daily throughout pregnancy Successful pregnancy (weight: 3100 g, boy)

29

30

31 Komplikációk (170 beteg, 189 terhességből)
Anyai halálozás – 0 Vérzés – 0 Osteoporosis – 0 HIT – 1 (0.52 %) LMWH allergia – 4 (2.08 %) MVT – 8 (4.16 %) Spontán abortus – 6 (3.12 %) Koraszülés – 2 (1.04 %) Fejlődési rendellenesség – 1 (Down sy., AB-artef.)

32 Complications during LMWH treatment (Evaluation of anti-FXa activity)
Name Diagnosis Complication Dose anti-FXa B.Zs APL sy miscarriage x0.4 ml 0.29 M.M PS def miscarriage x0.4 ml 0.09 V.Zs. AT def.+FVL premature birth 2x0.4 ml S.G. FVL (hetero.) DVT 1x0.3 ml 0.00 V.A. FVL (hetero.) DVT 1x0.3 ml 0.00 N.S PS def. DVT 1x0.3 ml 0.00 Anti-FXa activity is a good marker for thrombotic complications of women, but its value is questionable for detection of complications of foetus.

33 Napjaink heparinja: az LMWH

34 Világpiaci UFH és LMWH eladások

35

36 Az antikoaguláns terápia vázlata vénás thrombo- emboliában
UFH LMWH 5 - 6 napig 1 6 (nap) KUMARIN 2 6 7 (nap) INR > 2.0 két egymást követő napon

37

38

39

40

41

42

43

44

45 Familiáris thrombophilia és hormon-terápia: összefoglalás
az anamnesis jelentősége (betegválogatás), VTE-t követően alkalmazása kontraindikált, a laboratóriumi tesztek jó megválasztása, hazánkban a diagnosztikus lehetőségek szélesítése, korszerű, új kezelési elvek kidolgozása, kevesebb VTE, javuló magyar egészségügy, jobb orvosképzés és -továbbképzés.