A DDP-4 gátlás és az egyéb orális terápiák

Az előadások a következő témára: "A DDP-4 gátlás és az egyéb orális terápiák"— Előadás másolata:

1 A DDP-4 gátlás és az egyéb orális terápiák
Dr Ábel Tatjána Állami Egészségügyi Központ, Budapest XVIII. Pest Megyei Orvosnapok Budapest, Vármegyeháza 2009. november 6.

2 Diabetes prevalenciája

3 A „nem diagnosztizált” diabetes prevalenciája

4 Diabetes mellitus - szövődmények
2-, 4-szer nagyobb szív- és érrendszeri halálozás A felnőtt korban kialakuló vakság vezető oka A nem traumás láb amputáció vezető oka A vese- elégtelenség vezető oka

5 2-es típusú diabetes patofiziológiája I.
Genetikai és környezeti tényezők Inzulin rezisztencia - és α- sejt diszfunkció Major Targeted Sites of Various Oral Drug Classes Speaker notes The various therapeutic agents currently available for the treatment of type 2 diabetes act on different pathways to control hyperglycemi.1,2 [Slide build for each drug class] Sulfonylureas act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to the sulfonylurea receptor of beta-cell membranes.1 Meglitinides, another class of short-acting insulin secretagogue, also act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to several sites on the beta-cells. They are used to control postprandial hyperglycemia.1 TZDs (thiazolidinediones) are selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists and act in the muscle. They also exert effects in the liver and adipose tissue. These agents reduce insulin resistance and decrease hepatic glucose output.1,2 Alpha-glucosidase inhibitors lower postprandial blood glucose concentrations by inhibiting disaccharidase enzymes in the gut, thereby delaying carbohydrate absorption. This action retards glucose entry into the systemic circulation.1 Biguanides (metformin) act primarily in the liver by decreasing hepatic glucose output through a mechanism that has not been fully elucidated. It also enhances insulin sensitivity in muscle.1,3 Based on the different mechanisms of action of these agents, these drugs may be used in combination, as noted in the prescribing information for each product.1,2 hyperglykaemia Purpose: To provide a high-level overview of the key mechanisms and target sites for the currently available antihyperglycemic classes. Takeaway: Different drug classes with different and complementary mechanisms may be suitable for combination therapy to address multiple pathophysiologies and maximize A1C control. References 1. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. 2. Actos [package insert]. Lincolnshire, Ill: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; 2004. 3. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

6 2-es típusú diabetes patofiziológiája II.
MS6 Szigetsejt-diszfunkció Kahn p.146, fig 9.1 Glukagon (α-sejt) 1/Del Prato p.775, C1, P1, L1-6; C2, L1-8 (intro) p.776, C1,P1, L1-7 (intro) Pancreas 2/Porte, p. 248, P1, C2,L1-6 Inzulin (β- sejt) Inzulin- rezisztencia Glükózfelvétel Glükóz-kibocsátás Major Pathophysiologic Defects in Type 2 Diabetes This diagram depicts the impact of type 2 diabetes on the feedback loop that regulates glucose homeostasis. In type 2 diabetes, insulin resistance is increased and insulin secretion is impaired.1 Most patients with type 2 diabetes have insulin resistance. Normally, pancreatic β cells increase insulin secretion to compensate for insulin resistance. However, when β-cell function is impaired, hyperglycemia develops.1 By the time diabetes is diagnosed, β-cell function has already decreased substantially and continues to decline over time.1 Once insulin secretion is impaired, an imbalance between insulin and glucagon can develop. Elevated glucagon levels lead to an increase in hepatic glucose production, which leads to an increase in blood glucose.1 Likewise, with decreased secretion of insulin, less glucose is taken up by muscle and adipose tissue.2 Purpose: To explain the 3 core defects of type 2 diabetes. Take-away: Insulin resistance, β-cell dysfunction, and elevated hepatic glucose production each contribute to hyperglycemia in type 2 diabetes. Máj Izom Zsírszövet Hyperglykemia 1/Del Prato p.775, C1, P1, L1-3 (intro) 1/Del Prato p.775, C1, P1, L1-6; C2 L1-8 (intro) 2/Porte, p. 248, C2, P1, L1-6 Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168; Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775–781; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. References 1. Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2004;36:775–781. 2. Porte D Jr, Kahn SE. The key role of islet dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

7 2-es típusú diabetes kialakulása
50 100 150 200 250 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Diabetes kialakulása ( évek ) Glukóz (mg/dL) Relatív mennyiség (%) Inzulin Rezisztencia Inzulin szint -sejt diszfunkció *IFG=impaired fasting glucose. 300 350 Éhomi glukóz Postprandialis glukóz Obesitas IFG* Diabetes Hyperglykaemia

8 Orális antidiabetikumok hatásai
Pancreas Sulfonylureák Izom-, és zsírszövet Glinidek Máj DPP 4 inhibítorok Hepatikus glukóz túltermelés Inzulin rezisztencia ↓Glukóz szint Major Targeted Sites of Various Oral Drug Classes Speaker notes The various therapeutic agents currently available for the treatment of type 2 diabetes act on different pathways to control hyperglycemi.1,2 [Slide build for each drug class] Sulfonylureas act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to the sulfonylurea receptor of beta-cell membranes.1 Meglitinides, another class of short-acting insulin secretagogue, also act in the pancreas, stimulating insulin release by binding to several sites on the beta-cells. They are used to control postprandial hyperglycemia.1 TZDs (thiazolidinediones) are selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists and act in the muscle. They also exert effects in the liver and adipose tissue. These agents reduce insulin resistance and decrease hepatic glucose output.1,2 Alpha-glucosidase inhibitors lower postprandial blood glucose concentrations by inhibiting disaccharidase enzymes in the gut, thereby delaying carbohydrate absorption. This action retards glucose entry into the systemic circulation.1 Biguanides (metformin) act primarily in the liver by decreasing hepatic glucose output through a mechanism that has not been fully elucidated. It also enhances insulin sensitivity in muscle.1,3 Based on the different mechanisms of action of these agents, these drugs may be used in combination, as noted in the prescribing information for each product.1,2 Purpose: To provide a high-level overview of the key mechanisms and target sites for the currently available antihyperglycemic classes. Takeaway: Different drug classes with different and complementary mechanisms may be suitable for combination therapy to address multiple pathophysiologies and maximize A1C control. Bél Biguanidok TZD-ok TZD-ok Biguanidok Glükóz abszorpció -Glucozidáz gátlás References 1. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. 2. Actos [package insert]. Lincolnshire, Ill: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; 2004. 3. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

9 Miért van szükség újabb antidiabetikumra ?
Diabetes pathofizikológiáját nem „fedik le” teljesen; Nem akadályozzák meg a progresszív β-sejt „kimerülést”; Az α-sejt diszfunkciót nem befolyásolják; Eddigi tabletták különböző mellékhatást okozhattak: súlygyarapodás, hypoglykaemia, GI panaszok, kardiovascularis rendszer

10 A betegség-progresszióval növekszik a terápiák száma és egyre nehezebb a célértékek elérése
1/Lebovitz p.849, L8-14 4/Warren p.S3, L5-9 (abstract) 2/Turner p.2011, C1, P3, L1-7, L11-17, L25-31 5/Resnick p.534, Table 3; C3, P3, L1-4 100 Diabétesz diagnózisa Monoterápia elégtelensége Inzulin terápia 6/Koro p.18, Table 1 3/UKPDS p.1256, C1, P3, L1-7; C2, P2, L8-10 80 Monoterápia Kettős kombináció Többszörös kombináció +/– inzulin Inzulin- terápia 60 β-sejt funkció ( %) Getting Patients to Goal Becomes More Challenging as Disease Progresses β-cell function begins to decline well before the diagnosis of diabetes and even before the onset of impaired glucose tolerance (IGT). By the time diabetes is diagnosed, there has already been a substantial reduction in β-cell function. Although the decline in β-cell function occurs in varying degrees, as hyperglycemia develops, it is linked with decreasing β-cell function.1 With time, diabetes progresses, demanding multidrug therapy with or without insulin.2 Eventually, with progressive β-cell loss, insulin-based regimens become mandatory for a substantial number of patients.3 As indicated in the ongoing NHANES survey conducted in the United States, the mean HbA1c level from 10.3 million patients with type 2 diabetes was 7.9%.4 Only 49.8% of treated patients in the NHANES survey (2001–2002) reached treatment goal of HbA1c <7%.5 Thus, an aggressive treat-to-goal strategy to lower hyperglycemia should be considered.3 40 Purpose: To reinforce the progressive nature of type 2 diabetes and how current therapeutic approaches may be applied over time as β-cell function progressively declines. Take-away: From a public health perspective, we may need to be more aggressive with drug therapy, because many patients are not at HbA1c goal. 1/UKPDS p.1256, C1, P3, L1-7 2/Turner p.2011, C1, P3, L1-17, 20 Prediabétesz Diabétesz 3/Warren p.S3, L5-6 (abstract) -10 10–20 Időtartam (megközelítően, évek) 4/Koro p.18, Table 1 5/Resnick p.534, Table 3; C3, P3, L1-4 Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17–20. 3/Warren p.S3, L7-9 (abstract) References 1. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249–1258. 2. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA. 1999;281:2005–2012. 3. Warren RE. The stepwise approach to the management of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract ;65S:S3–S8. 4. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care. 2004;27:17–20. 5. Resnick HE, Foster GL, Bardsley J, Ratner RE. Achievement of American Diabetes Association clinical practice recommendations among U.S. adults with diabetes, 1999–2002: the National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care. 2006;29:531–537.

11 A szitagliptin hatásmechanizmusa
LPC p.10, MOA, P1, L1-21; p.11, P1, L1-8 Glükóz-dependens  Inzulin (GLP-1 és GIP)  Glükóz felvétel az izomban Étkezés Hasnyálmirigy Aktív inkretin GLP-1 és GIP β sejt α sejt  Vércukor FPG és PPG Tápcsatorna X DPP-4 enzim Glükóz- dependens Szitagliptin (DPP-4 inhibitor) Mechanism of Action of Sitagliptin This slide shows the mechanism of action of sitagliptin. The incretin hormones GLP-1 and GIP, as described earlier in this presentation, are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal. The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly inactivates incretin hormones. As a DPP-4 inhibitor, sitagliptin is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin, thereby increasing and prolonging the action of these hormones, which ultimately lowers blood glucose in the fasting and postprandial states.  Máj glükóz termelés  Glukagon (GLP-1) Purpose: To illustrate the mechanism of action for sitagliptin. Take-away: The concentrations of GLP-1 and GIP are increased by sitagliptin, thereby increasing and prolonging the actions of these hormones. Inaktív GLP-1 Inaktív GIP Folyamatosan termelődnek GLP-1 és GIP incretin hormonok a tápcsatornában a nap folyamán, szintjük étkezéskor megemelkedik A szitagliptin növeli az aktív hormonok szintjét, hatásuk megnő és elnyújtott lesz Reference 1. Data on file.

12 Alfa-glükozidáz gátló1 Prandiális glükóz regulátor2
Az orális terápiák egyike sem jelent megoldást a diabétesz minden kóroki tényezőjére vs szitagliptin Alfa-glükozidáz gátló1 Prandiális glükóz regulátor2 SU3 TZD4 Metformin5 DPP-4 -gátló6 Inzulin elégtelenség Inzulin rezisztencia Máj fokozott glükóz termelése    Kóroki tényezők   No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies Speaker Notes No single-agent monotherapy has an MOA that addresses all key pathophysiologies of type 2 diabetes. Alpha-glucosidase inhibitors decrease intestinal absorption of glucose.1,2 Meglitinides and sulfonylureas stimulate insulin secretion.3–5 TZDs are insulin sensitizers that also lower hepatic glucose output.6,7 Metformin, a biguanide, lowers hepatic glucose production, decreases intestinal absorption of glucose, and improves insulin sensitivity.8 DPP-4 inhibitors improve insulin synthesis and release and lower hepatic glucose production, both through suppressing glucagon production and release, and by improving insulin synthesis and release. Each class of oral antihyperglycemic agent does not address at least 1 key pathophysiology of type 2 diabetes. Purpose: To examine the key pathophysiologies targeted by each class of oral antihyperglycemic agent. Takeaway: No one class targets all key pathophysiologies of type 2 diabetes.    Glükóz felszívódás a bélből   SU=sulfonylurea; TZD=thiazolidinedion; DPP-4=dipeptidyl peptidáz-4. 1. Glucobay (acarbose) alkalmazási előirat 2. Novonorm (repaglinid) alkalmazási előirat 3. Diaprel MR (gliclazide) alkalmazási előirat 4. Avandia (rosiglitazone) alkalmazási előirat. 5. Merckformin (metformin) alkalmazási előirat References: 1. Glyset [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2004. 2. Precose [package insert]. West Haven, Conn: Bayer; 2004. 3. Diabeta [package insert]. Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis; 2007. 4. Glucotrol [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2006. 5. Prandin [package insert]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2006. 6. Actos [package insert]. Lincolnshire, Ill: Takeda Pharmaceuticals; 2004. 7. Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2005. Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2004. Januvia alkalmazási előirás

13 A szitagliptin és a metformin komplementer hatású optimális kombináció
Szitagliptin javítja a béta-sejt funkciót Metformin csökkenti az inzulin rezisztenciát Béta-sejt diszfunkció Inzulin- rezisztencia The Combination of Sitagliptin and Metformin Addresses the 3 Core Defects of Type 2 Diabetes in a Complementary Manner Speaker Notes The combination of sitagliptin and metformin improves glycemic control via complementary MOAs. [Build 1] Mechanism of action of sitagliptin: Sitagliptin improves beta-cell function1 and increases insulin synthesis and release. Sitagliptin indirectly reduces hepatic glucose overproduction through suppression of glucagon from alpha cells. [Build 2] Mechanism of action of metformin: Metformin increases insulin sensitivity by decreasing release of free fatty acids from fat to muscle and liver2 and by increasing insulin receptor activity in muscle.3 By increasing insulin sensitivity, metformin increases glucose uptake and utilization in muscle and fat.3,4 Metformin decreases hepatic glucose overproduction by directly targeting the liver to decrease gluconeogenesis and glycogenolysis.3 [Build 3] In combination, these agents help to improve glycemic control as a result of their complementary MOAs. Sitagliptin addresses beta-cell dysfunction, metformin addresses insulin resistance, and both sitagliptin and metformin address glucose overproduction but in different, complementary ways.1,3 Purpose: To describe how metformin and sitagliptin act differently but in a complementary manner. Takeaway: JANUMETTM (sitagliptin/metformin HCl) addresses the 3 core defects of type 2 diabetes with additive efficacy for glycemic parameters and GLP-1. Szitagliptin csökkenti a glukogenolizist Fokozott hepatikus glükózprodukció Metformin csökkenti a gluconeogenesist és a glukogenolizist 1. Januvia alkalmazási előirat References: 1. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637. 2. Abbasi F, Carantoni M, Chen YD, Reaven GM. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305. 3. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An update. Ann Intern Med. 2002;137:25–33. 4. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.

14 Szitagliptin mellékhatások
Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Gyakori (>1/100, <1/10) Nagyon gyakori (>1/10) A gyógyszerrel összefüggőnek ítélt, a placebóhoz képest gyakrabban jelentett mellékhatások Metforminnal együtt adva Álmosság,hasmenés, felhasi fájdalom, Csökkent vércukorszint hányinger Szulfonilureával együtt adva Hypoglycaemia* Metforminnal és szulfonilureával együtt adva székrekedés PPARγ-agonistával (pioglitazon) együtt adva Hypoglycaemia*, felfúvódás, perifériás oedema Nemkívánatos események tekintet nélkül a gyógyszerrel való okozati összefüggésre Felső légúti fertőzés nasopharyngitis, osteoarthrosis, végtagfájdalom * A Januviát monoterápiában, illetve metforminnal vagy pioglitazonnal kombinált terápiában alkalmazó klinikai vizsgálatokban a szitagliptin-kezelés során jelentett hypoglycaemiás esetek aránya hasonló volt a placebot szedett betegek körében jelentett arányhoz. JANUVIA (szitagliptin) alkalmazási elôírás

15 JANUVIA (szitagliptin) terápiás indikáció 2-es típusú diabéteszben
Monoterápia metformin intolerancia vagy kontraindikáció esetén Kettős kombináció: metforminnal SU-val kombinálva (metformin intolerancia vagy kontraindikáció esetén) TZD-vel kombinálva (metformin intolerancia vagy kontraindikáció esetén) Hármas kombináció: metforminnal és SU-val kombinálva Ellenjavallata: A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység Adagolása: JANUVIA 100 mg napi 1x EÜ 70% támogatás JANUVIA (sitagliptin) alkalmazási elôírás

16 Összefoglalás Gliptinek új lehetőséget jelentenek a diabétesz terápiában A vércukorszint-csökkenést a fiziológiás incretinhatás fokozásával érik el ( glukóz dependens inzulin szekréció fokozása, glukagon elválasztás gátlása ) Alkalmazásuk során kevésbé kell számolni a hypoglykaemia és testsúly emelkedés kialakulásával. β-sejt kímélő hatásuk mellett α-sejt működést is helyre állítják. Metforminnal együtt komplementer hatású terápia.

17 „ Trying to manage diabetes is hard because if you don’t, there are consequences you’ll have to deal with later in life „ Bryan Adams