Farmakológia a gyógyszerkutatásban

Az előadások a következő témára: "Farmakológia a gyógyszerkutatásban"— Előadás másolata:

1 Farmakológia a gyógyszerkutatásban
2006

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12 Az ingerületátvitel anyagai (neurotranszmitterek, neuromediátorok, neuromodulátorok)
Aminosavak neutralis (monokarboxil) aminosavak gátló hatás: GABA, glicin (-alanin, taurin) excitátoros (savas, dikarboxil) aminosavak glutamát, aszpartát Acetilkolin Monoaminok, biogén aminok noradrenalin (NA) és adrenalin dopamin (DA) szerotonin (5-HT) hisztamin Egyéb anyagok purinok (adenozin, AMP, ATP) diffuzibilis mediátorok citokinek Neuropeptidek

13 Hisztamin: H1 rec. excit;
antagonisták: szedatív (mellékhatások), antiemetikus H2 rec: gátló H3 rec: preszinapt. Egyéb anyagok: Purinok (adenozin, AMP, ATP ) prekurzorok neuromodulátorok A1 és A2 rec. antagonisták: xantinok (teofillin, koffein) Gázok (NO, CO) NO: NO szintáz (Ca2+) guanilát cikláz aktivitás Szintézis: argininNO, DiffúziócGMP szinaptikus plaszticitás (LTP) agyi anyagcsere folyamatok Citokinek Szintézis: különböző eredetű sejtekben, pl. makrofágok, T-limfociták aktivitása során Növekedési faktorok: - idegrendszer gyulladásos folyamatai - traumák - dementiák - sejtregeneráció

14 Excitátoros aminosavak
Glutamát, aszpartát (homocisztein): savas aminosavak, ionos forma KIR szerepe: gyors excitátoros szinaptikus ingerületátvitel Kísérletes modelleken lokálisan az agykérgen alkalmazva konvulzív hatásúak (50-es évek) Központi idegrendszeri eloszlás, pályák: Magas koncentráció: excitátoros pályák jelentős része (agykéreg, bazális ganglionok, szenzoros pályák) Felszálló pályák sejttestjei: gerincvelő, nyúltvelő, híd, subst. Nigra, basalis ganglionok, thalamus Hosszú intracorticalis neuronok Hippocampuson belüli kapcsolatok Kisagy főbb afferens pályái Szintézis, metabolizmus: 1. Glutaminból Krebs ciklus intermediereként (KIR glutamát- tartalmának 25%-a tényleges neurotranszmitter) Tárolás, felszabadulás (Ca2+), visszavétel Patológiás körülmények (ischaemia, hipoglikémia, epilepszia) - sejthalál

15 Glutamát receptorok Ligand függő kation csatorna:
a kötődés hatására a csatorna megnyílik, depolarizáció, Na+ (), K+ (), (NMDA-nál: Ca2+  ) az elnyújtott depolarizáció miatt kóros állapotban különösen jelentős AMPA (a-amino-3-OH-metil-4-izoxazil-propionsav) (régebben quisqualat, Q: Glu 1-4) posztszinapt., gyors deszenzitizáció agonista: AMPA antagonista: NBQX, GYKI 52466 Kainát (KA 1,2; Glu 5-7) Preszinaptikus? Lassabb deszenzitizáció (ozm.terh), agonista: kainsav NMDA (N-metil-D-aszpartát) (NMDA1,2A-D); posztszinaptikus, Ca2+-ra átjárható; hippocampus, piramis sejtek>agykéreg>kéreg alatti területek Kotranszmittere a glicin (koaktiváció, külön ag/antag hatás!) Mg2+ fiziológiás koncentrációban gátolja Zn2+ és a pszichotomimetikum fenciklidin (PCP) gátolja Aktivációja számos görcs keletkezésében alapvető Hippocampalis neuronokon burst kisüléseket vált ki Antagonistái számos modellen görcsgátlók Néhány epilepszia típus kialakulásában feltehetően szerepet játszik Tanulás, memória: hosszútávú ingerületi állapot (LTP) fenntartása

16 Glutamát receptorok II. Metabotrop glutamát receptorok (mGlu1-7; G-proteinhez kapcsolt) (mGlu1,5 : IP3/DAG; mGlu2-4,6 : cAMP ) Pre- és posztszinaptikus Lassú válasz Gyógyszerek, terápia:

17

18

19

20 Neutrális (monokarboxil) aminosavak
GABA KIR szerepe: általános gátló transzmitter legfontosabb terápiás hatások: indirekt GABA agonisták: anxiolitikum, szedatohipnotikum, antiepileptikum (lsd. benzodiazepinek) Idegrendszeri eloszlás, pályák: KIR: általában igen magas koncentráció (g/g) összes szinapszis 30-60%-a? a. cerebelláris Purkinje-sejtek gátló transzmittere b. interneuronok, preszinaptikus gátló pályák szinte mindenütt: pl. agytörzs, striatum, amygdala, cerebrális cortex, gerincvelő c. a n. caudatustól a subst. nigra és a globus pallidus felé d. globus pallidustól a substantia nigra és a thalamus felé (Subst. P., enkef.) e. a n. basalistól a neocortex felé Szintézis: L-glutaminsav dekarboxiláz (GAD): glutaminsav  GABA a GABA KIR eloszlásának, a pályá feltérképezésének leggyakoribb módja; Lebomlás: GABA transzamináz (GABA-T); gátlása: -vinil-GABA (Vigabatrin) Transzport: gátlói: guvacin, nipekotinsav, -alanin

21 Receptorok, terápiás hatás, gyógyszerek:
GABAA működése: ligand-függő Cl- csatorna, (Cl-), gyors IPSP főleg posztszinaptikus több alegység: : GABA és benzodiazepin kötőhely : GABA kötőhely + foszforilálható helyek Kompetitív agonista: muszcimol antagonista: bicucullin Számos különböző kémiai szerkezetű anyag (gyógyszer) modulálja: ezek alloszterikusan kötődve megváltoztatják a GABA által beállított Cl- permeabilitást:

22 Antagonista hatásúak:
GABAA Agonista hatásúak: benzodiazepinek: anxiolitikus, antiepileptikus, c. izom relaxáns, szedato-hipnotikus hatás kötőhelyek: 1. típus (amxiolitikus h.) 2. típus (szedatohipnotikus, antiepileptikus h.) (perif. nem GABAA) antagonista: flumazenil inverz agonista: RO barbiturátok néhány anesztetikum (etomidat, alfaxalon) néhány anxiolitikus, antikonvulzív, szedato-hipnotikus szteroid Antagonista hatásúak: anxiogén és konvulzív hatású -carbolinok kifejezett görcskeltők pl. bicucullin, picrotoxin néhány inszekticid

23 GABAB. G-proteineken keresztül a Ca2+ és K+ csatornákra hat;
GABAB G-proteineken keresztül a Ca2+ és K+ csatornákra hat; cAMP, Ca2+, K+, lassú IPSP pre- és posztszin agonista: (-) baclofen antagonista: 2-hydroxysaclofen, CGP35348 GABAC

24 SZEROTONIN (5-HT): TÖRTÉNETE: 1932 "Vasotonin" (Bayliss és Ogden) 1933
"Enteramine" (Vialle és Erspamer) 1948 "Serotonin" (Rapport, Green, Page) 2004: legalább 14 receptor 40 funkció >30 gyógyszerhatóanyag (10 hatástani csoport)

25 Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT)
Idegrendszerbeli eloszlás, pályák: Raphe magok (B1-9): híd-felső agytörzs felszálló rendszer (rostralis r. B5-9) -s. nigra, basalis ganglionok, thalamus, hypothal, amygdala, hippocampus,agykéreg leszálló pálya (caudalis r. B1-3) -gerincvelő Szintézis: t. hidroxiláz dekarboxiláz triptofán  OH-tritpofán  OH-triptamin (5-HT) sebességmeghatározó: triptofán felvétel (aktív tr., kompetíció pl. NNAS) Metabolizmus: MAO (KIR-ben főleg MAO-A), aldehid dehidrogenáz Főbb metabolit: 5-HIAA

26 Receptortípus: 7 család:
5-HT1A,B,D,E,F: cAMP, K+; 5-HT1A: raphe, hippoc. ; 5-HT1A: raphe, hippoc. >agykéreg 5-HT1B: s. nigra >striatum, agykéreg 5-HT2A-C: IP3/DAG; 5-HT2A: agykéreg, hippoc>thal., hypoth., striat 5-HT2C: chor.plexus, s.nigra, striat., hippoc. 5-HT3: ligand-függő kationcsat. Na+, K+ 5-HT4: cAMP 5-HT5AB: cAMP 5-HT6: cAMP 5-HT7: cAMP

27 KIR funkciók (5-HT): alvás-ébrenlét, lassú hullámú alvás
napszaki ritmusok hangulat, érzelem szexuális aktivitás agresszivitás szorongás étvágy, táplálékfelvétel fájdalom testhőmérséklet vérnyomás hormonháztartás migrén epilepszia

28 Gyógyszerek, terápia: agonista: 5-HT1A parc. agonisták anxiolitikum (pl. buspiron) 5-HT1D agonisták migrén ellenes szerek (sumatriptan) 5-HT2A agonisták hallucinogének (pl. LSD) 5-HT3,4 parc. agonisták/antagonisták gastrointestinális betegségekre (IBS különb. formái) antagonista: 5-HT2 antagonisták: atípusos neuroleptikumok a D2 mellett 5-HT2 receptorokon is hatnak 5-HT2A antagonisták: antihipertenzív (pl. ketanserin) 5-HT2C antagonisták: migrén ellenes, antidepr. 5-HT3 antagonisták: hányáscsillapítók (pl. ondansetron) reuptake gátlók: triciklusos antidepresszánsok, SSRI-k pl. fluoxetin (Prozac), NSRI-k pl. venlafaxin MAO-bénítók, -gátlók: (RIMA, moclobemid) 5-HT felszabadulás: anorektikum (dexfenfluramin) 5-HT felszabadulás+neurotox.: MDMA (ecstasy)

29

30 Szerotonin (5-HT) receptorok

31 Kísérleti adatok sorozata támasztja alá azt a hipotézist, mely szerint az ACh és a szerotonin (5-HT) alapvető fontosságú a corticalis aktivitás fenntartásában, az alvás-ébrenlét szabályozásában.2. A szerotonin (5-HT) az egyik legrégebben ismert biogén amin. A központi idegrendszer szerotonerg neuronjai az agytörzsben, zömmel a raphe magokban helyezkednek el (Takeuchi 1988). Az 5-HT funkcióinak vizsgálatát azonban nagymértékben hátráltatta az egymásnak látszólag ellentmondó, nehezen értelmezhető adatok sokasága. Az utóbbi évtizedben kiderült, hogy ennek oka az 5-HT-receptorok nagy száma, így az egyes receptorok felfedezése, valamint az altípus-szelektív molekulák kifejlesztése forradalmi változást eredményezett a szerotonin központi idegrendszeri funkcióival kapcsolatos ismereteinkben (Hoyer et al. 1994, Bagdy 1998). Jelenleg úgy tűnik, hogy az 5-HT rendszer hatása direkt módon nyilvánul meg, közvetlenül hatva az agykéregre és nem függ a többi corticalis afferens rendszer közvetítő vagy aktiváló hatásától. Jelenleg úgy tűnik, hogy az 5-HT rendszer hatása direkt módon nyilvánul meg, közvetlenül hatva az agykéregre és nem függ a többi corticalis afferens rendszer közvetítő vagy aktiváló hatásától.

32 Szerotonin receptorokat kódoló gének és a recetorok funkcionális variánsai
Receptor családok, altípusok és azok funkcionális variációi, valamint a gén szerkezete Megjegyzés: az 5-HT2C receptor alternatív splicing variánsai nem funkcionálisak, a többi igen

33 Classical inputs: Noradrenaline Adrenaline Dopamine GABA Glutamate Acetylcholine Peptides: Substance P Opioids CRF Galanin Tryptophan hydroxylase 5-HT transporter 5-HT 1A, D, 2A Nitric oxide synthase Sagittal section of rat brain showing 5-HT cell groups and their projections. Focus is on ascending systems from B7 (dorsal raphe), median raphe (B8) and ventral tegmentum (B9). Right box shows inputs to the 5-HT neurons. Green box shows molecules expressed in the 5-HT neurons. Left box shows the presynaptic 5-HT 1B autoreceptor and postsynaptic 5-HT receptors of various types. Postsynaptic neuron Cortex/Hippocampus 5-HT 1A/2A/2C Hokfelt et al 5-HT neuron Raphe-cortical 5-HT 1B Bevezetés: szerotonerg rendszer sokrétűsége Anatómia

34 Magyarországon kapható szerotonerg gyógyszerek, 2004 (www. pharmindex
Magyarországon kapható szerotonerg gyógyszerek, 2004 ( alapján) SSRI-k Fluoxetin (Apo-Fluoxetin, Deprexin, Fefluzin, Floxet, Fluoxetin-Chinoin, Huma-Fluoxetin, Portal, Prozac) Citalopram (Seropram, Cipralex, Citapram, Sepram, Apertia, Serotor) Paroxetin (Paroxat, Rexetin, Seroxat, Apodepi, Paretin, Parogen, Paroxetin Ratiopharm) Sertalin (Stimuloton, Zoloft, Serlift) Fluvoxamin (Fevarin) Triptánok Sumatriptan (Imigran) Naratriptan (Naramig) Zolmitriptan (Zomig) Rizatriptan (Maxalt) Eletriptan (Relpax) Ergot származékok Ergotaminium tartaricum + (Kefalgin) Egyéb migrénellenes szerek Pizotifen (Sandomigran) Atípusos antipszichotikumok Clozapine (Leponex) Olanzapine (Zyprexa) Quetiapine (Seroquel) Risperidone (Risperdal) Ziprasidone (Zeldox) Amisulpiride (Amitrex) Sertindole (Serdolect) Hányáscsillapítók Ondansetron (Emetron, Zofran) Granisetron (Kytril) Tropisetron (Navoban) Dolasetron (Anemet) Elhízás elleni szerek Sibutramine (Reductil) Dexfenfluramine (Isolipan) Anxiolítikumok Buspirone (Anxiron, Spitomin)

35 2002-ben klinikai alkalmazásra került:
frovatriptan 5-HT1D agonista, migrénellenes szer eletriptan aripiprazol D2, 5-HT1A parc agonista, 5HT2A antagonista, antipszichotikum escitalopram oxalat SSRI, major depresszió, pánik alosetron HCl: 5-HT3 antagonista, IBS; újra bevezetve Escitalopram: citalopram enantiomer

36 TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS I. 2002 US$BN MAJOR PRODUCTS: SALES ABOVE US$1 BILLION IN 2002 (US$M) Pfizer 28.28 atorvastatin (7972), amlodipine(3846), sertraline (2742), gabapentin (2269), sildenafil (1735), Zithromax (azithromycin) (1516), cetirizine (1115), fluconazole (1112) GlaxoSmithKline 26.99 paroxetine (3038), salmeterol (2447), amoxicillin-clavunalate K (1787), bupropion (1323), rosiglitazone (1214), sumatriptan (1197), fluticasone (1174), ondansetron (1062) Merck 21.44 simvastatin (5580), rofecoxib (2530), alendronate (2250), losartan and losartan plus hydrochlorothiazide (2190), montelukast (1505) Aventis 18.29 fexofenadine (2111), enoxaparin (1625), docetaxel (1311)

37 TOP GLOBAL PHARMACEUTICAL COMPANIES IN 2002 (RANKED BY PHARMACEUTICAL SALES) AND THEIR MAJOR DRUGS II. 2002 US$BN MAJOR PRODUCTS: SALES ABOVE US$1 BILLION IN 2002 (US$M) AstraZeneca 17.84 omeprazole (4623), esomeprazole (1978), quetiapine (1145) Johnson & Johnson 17.2 erythropoietin (4269), risperidone (2146), infliximab (1297), fentanyl (1203), ofloxacin/levofloxacin (1032) Bristol-Myers Squibb 14.7 pravastatin (2266), clopidogrel (1890) Pharmacia 13.99 celecoxib (3050) Novartis 13.55 valsartan (1665), ciclosporin (1037) Wyeth (AHP) 12.38 venlafaxine (2072), Premarin (conjugated estrogens) (1879), pantoprazole (1070)

38 New Molecular Entities (2001-2002):
5-HT1A BSF , BSF 5-HT1A parciális agonista, neuroprotektív S-37245, S-15535 5-HT1A autorec. agonista, posztszinaptikus antagonista, szorongásoldó, antidepresszáns, procognitiv CSP-2503 5-HT1A parciális agonista, szorongásoldó

39 5-HT2 FR 5-HT2A, 5-HT3 antagonista, spinalis fájdalomcsill. Sarpogrelat 5-HT2A antagonista, simaizomproliferáció és cardialis hypertrophia megelőzésére; diabetes cardiovascularis komplikációinak megelőzésére S-35120, S-35031 5-HT2A, TxA2 antagonista, cardiovascularis betegségek, thrombolysis SpAMDA 5-HT2A antagonista VER-5384, VER-5593, VER-3323 5-HT2C agonista, testsúlycsökkentő IK-264, IL-639 PNU-57378E 5-HT2A/2C agonista, szorongásoldó? Tolerancia alakul ki a szedatív hatáshoz? R , JNJ 5-HT2A/2C és H1 antagonista, szorongásoldó 5-HT2A/2C antagonisták: demencia

40 New Molecular Entities (2001-2002):
5-HT3 agonisták: IBS, colon motilitás és tranzit fokozására antagonisták (alosetron HCl): IBS, hyperaktivitás kezelésére 5-HT4 5-HT4 agonisták: demencia 5-HT4 antagonisták: IBS, colon túlérzékenységének csökkentése 5-HT4 parc. agonisták (tegaserod maleat): IBS, colon motilitás, tranzit fokozása 5-HT6 LY : 5-HT6 antagonista, szorongásoldó, procognitiv Ro : 5-HT6 antagonista, antipszichotikum, procognitiv 5-HT7 SB A, SB A: 5-HT7 antagonista napszaki ritmusok, depresszió, 5-HT uptake F TA: SNRI, antidepresszáns duloxetin HCl: SNRI, antidepresszáns

41

42

43 A központi idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása
Általános érzéstelenítők Opioid analgeticumok és antagonistáik Kábítószer abúzus, élvezeti szerek Nyugtatók, altatók és szorongásoldó szerek (szedatívumok, hipnotikumok és anxiolítikumok) GABA>5-HT>NA Antipszichotikus hatású vegyületek: neuroleptikumok (major)trankvillánsok szkizofrénia DA>5-HT Antidepresszív és antimániás vegyületek affektív betegségek, kedélybetegségek 5-HT>NA(>GABA>DA) Pszichostimulánsok (lsd.fent) NA, DA>5-HT étvágycsökkentők (anorektikumok) 5-HT, DA nootrop szerek károsodott szellemi funkciók javítása Antiepileptikumok és centrális támadáspontú izomrelaxánsok GABA A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana Parkinson kór DA, (Ach) Migrén ellenes szerek 5-HT ACT rendszer (WHO) fluoxetin N 06 A B 03

44 A különböző gyógyszercsoportok piaci részesedése
21 21.1 21.5 22.1 24.7 29.6 14.3 13.2 11.1 10.6 11.7 11.3 9.5 14 14.6 13.6 13.4 14.4 18 14.1 14.7 17.9 19.8 18.6 18.1 6 6.1 6.5 6.7 7.5 6.8 5.6 5.9 5.1 5.2 4.6 4.2 3.2 2 4.7 3.7 3.1 1.4 1.1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Piaci részesedés (%) L-Daganatellenes, immun. B-Vér, -képzõszervek R-Légzõrendszer J-Syst. fertõzésellenes A-Tápcsat. anyagcs. N-Közp. idegrendsz. C-Cardiovascularis r. A különböző gyógyszercsoportok piaci részesedése az ár arányában Magyarországon 1990 és 1996 között

45 A gyógyszerek alkalmazási előirata 1.
Hatóanyagok és mennyiségük ehhez még - pl. WHO standardnak, vagy nemzeti egységnek megfelelő érték - puffer vagy só specifikációja Hatások, hatásmechanizmus hatások és ismert mechanizmusok tömör megfogalmazása (lsd. ATC kód) Farmakokinetika Felszívódás: módja, mechanizmusa, gyomor, bél: irritáció miatt is étkezés stb. Eloszlás: plazmakoncentráció; csúcs-, steady state biohasznosulás Metabolizáció, elimináció metabolizmus módja (pl. májban, oxidációs mech.) elimináció útja (pl. vesén keresztül)

46 A gyógyszerek alkalmazási előirata 2.
Javallatok: betegségek, állapotok Ellenjavallatok: terhesség, szoptatás egyéb betegségek (hatással, mellékhatással, metabolizmussal kapcs.) Figyelmeztetések: fokozott elővigyázatosság bizonyos betegségekben kockázati tényezők hatások kialakulásának szokatlan módja laboratóriumi és egyéb kontroll Mellékhatások: felsorolása esetleg utalás a kezelésükre Kölcsönhatások: milyen gyógyszerrel nem adható együtt, miért milyen gyógyszerekkel befolyásolják egymás hatását Adagolás: adagolási sémák részletezve gyógyszer elvonásának sémája túladagolás tünetei és kezelése Gyógyszerészeti előírások: tárolás

47 Az antidepresszív vegyületek kémiája
Triciklikus antidepresszánsok (TCA) Atípusos vegyületek Szelektív szerotoninfelvételt gátlók (SSRI) Szelektív noradrenalin felvételt gátlók (SNRI) Kettős hatású antidepresszívumok (5-HT/NA felvétel gátlók) Monoaminoxidáz-gátlók

48 Atípusos szerek: hasonló a TCA-hoz, uptake-gátló hatás
TCA: Különböző szelektivitással gátolják a NA és a 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe Atípusos szerek: hasonló a TCA-hoz, uptake-gátló hatás TCA Hatás Tercier aminok imipramin NA/ 5-HT clomipramin amitriptylin doxepin trimipramin Szekunder aminok desipramin NA nortriptylin protriptylin SSRI fluoxetin 5-HT fluvoxamin paroxetin sertralin MAO-gátlók phenelzin NA/ 5-HT/ DA (MAO-A, -B) tranylcypromin selegiline DA (MAO-B) moclobemid DA, 5-HT, NA (MAO-A reverzibilis) Atípusos antidepresszánsok bupropion DA, NA trazodon 5-HT maprotilin NA mianserin NA, 5-HT (a2- és 5-HT2-recptor antagonista) venlafaxin NA, 5-HT

49 Triciklikus antidepresszánsok (TCA)
Első generációs v. klasszikus antidepresszánsok az antipszichotikumok csoportjába tartozó fenotiazinok szerkezeti módosítása 3 gyűrűs alapváz imipramin a legrégibb, közel 40éves, a legújabb a maprotilin is már 20éves fenotiazin alapváz

50 Triciklikus antidepresszánsok (TCA)
Tercier aminok imipramin (Melipramin) clomipramin (Anafranil) trimipramin (Surmontil) amitriptylin (Teperin) Szekunder aminok doxepin (Adapin) desipramin (Pertofrán) protriptylin (Vivactil) nortriptylin (Pamelor)

51 A posztszinaptikus receptorblokáddal összefüggő (mellék)hatások
Hisztaminerg H1 Muszkarinerg Adrenerg a1 - szedatív hatás, aluszékonyság - elhízás - hipotenzió doxepin Sinequan trimipramin Sapilent amitriptylin Teperin, Elavil, Amitril maprotilin Ludiomil nortriptylin Aventyl, Pamelor imipramin Melipramin, Tofranil - homályos látás - szájszárazság - sinus tachicardia - székrekedés - vizeletretenció - memóriazavar amitriptylin Teperin, Elavil, protriptylin Vivactil trimipramin Sapilent doxepin Sinequan imipramin Melipramin, - ortosztatikus hipotenzió - szédülés - reflexes tachycardia doxepin Sinequan trimipramin Sapilent trazodon Desyrel amoxapin Asendin nortriptylin Aventyl, Pamelor

52 Szelektív szerotoninfelvételt gátlók (SSRI)
Szerkezetük eltérő a TCA vegyületekétől, több, mint 10 éve vannak forgalomban TCA mellékhatásaival nem rendelkeznek, a nagyfokú 5-HT szelektivitás miatt fellépő mellékhatások: émelygés, nausea, fejfájás, gyomor-bélpanaszok, inszomnia, feszültség, szexuális zavarok Biciklikus származékok Monociklikus citalopram (Seropram) fluoxetin (Prozac) paroxetin (Seroxat) sertralin (Zoloft) fluvoxamin (Fevarin) szerotonin

53 Antidepresszánsok Felvételgátló (RI) és receptor antagonista hatások
A: SSRI SRI NRI DRI 5-HT2C m-ACh Sigma NOS fluoxetin +++ + sertralin paroxetin fluvoxamin citalopram

54 AZ 5-HT1A RECEPTOROK ÉS A SZEROTONERG SZABÁLYOZÁS
Posztszinaptikus hippocampus septum amygdala neocortex hypothalamus substantia gelatinosa gerincvelő Szomatodendritikus autoreceptorok RAPHE MAGOK (dorsalis, medianus) 5-HT 1A 5-HT 1A 5-HT 1B-F 5-HT 5-HT 2A-C 5-HT 3 5-HT 4,5 5-HT 6,7

55 Chronic SSRI treatment and 5-HT1A receptors
pre- postsynaptic 5-HT1A receptor function   receptor number   G-protein coupling   Gi protein concentration   Go protein concentration tr tr (Hensler et al. 1991; Lesch et al. 1992; Newman et al. 1992; Le Poul et al. 1995; Li et al. 1996, 1997; Lerer et al. 1999)

56 Chronic SSRI treatment and mechanisms affecting gene transcription
cAMP concentration Gi : Gsa : (5-HT1A) (b -adr, 5-HT 4, 6, 7 ) Ca++ entry/mobilization Gqa and G12a m-RNA ligand-gated Ca++ ch. voltage-dep. Ca++ ch. (IP3 , 5-HT2A ) (5-HT3 ) (SSRI)

57 Az SSRI-k hatásmechanizmusa
Raphe magvak Cortex Hippocampus Thalamus Hypothalamus Etc.

58 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

59 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

60 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

61 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

62 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

63 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

64 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

65 Az SSRI-k hatásmechanizmusa

66 Hogy érhetnénk el azt, hogy az antidepressszáns hatás előbb kialakuljon?

67 Placebo kontrollált klinikai vizsgálatok: pindolol adjuváns kezelés major depresszióban
Antidep. Kezelés Időtartam, Pindolol dózis Hatásgyorsaság Hatékonyság Fluoxetin (n=111) 6 hét, 7,5 mg/nap PIN>PLA Paroxetin (n=80) PINPLA PIN=PLA (n=63) 1-4 hét, (n=100) 4 hét 15 mg/nap Fluvoxamin (n=72) 6 hét Fluoxetin (n=86) (n=31) 5 hét Artigas és mtsai, Trends in Pharmacological Sciences 22, 2001.

68 Az SSRI-k és Pindolol hatása a szerotonerg rendszerre
Reuptake gátlás (SSRI) 5-HT koncentráció enyhe emelkedése 5-HT1A autoreceptor aktiválása Negatív feedback Mérsékelten emelkedett 5-HT koncentráció 5-HT1A autoreceptor deszenzitizáció Negatív feedback megszűnik 5-HT koncentráció emelkedés Posztszinaptikus 5-HT receptor deszenzitizáció

69 Az SSRI-k és Pindolol hatása a szerotonerg rendszerre
Reuptake gátlás (SSRI) 5-HT koncentráció enyhe emelkedése 5-HT1A autoreceptor aktiválása Negatív feedback Mérsékelten emelkedett 5-HT koncentráció 5-HT1A autoreceptor deszenzitizáció Negatív feedback megszűnik 5-HT koncentráció emelkedés Posztszinaptikus 5-HT receptor deszenzitizáció Pindolol

70 SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása
Raphe magvak Cortex Hippocampus Thalamus Hypothalamus Etc.

71 SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása

72 SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása

73 SSRI és Pindolol egyidejű alkalmazása

74 Szükség van-e más hatásmechanizmusú antidepresszánsra?
Az 5-HT transzporter funkcionális polimorfizmusának (5-HTTLPR) s alléljával rendelkező személyek (ss és sl) rosszabbul reagálnak az antidepresszáns kezelésre. (Lesch és Gutknecht 2005)

75 Az 5-HT transzporter gén polimorfizmusának vizsgálata
5-HTTLPR: funkcionális polimorfizmus, az 5’-széli promoter régió inzerciós/deléciós polimorfizmusa hatásmechanizmus: szabályozza a gén átíródását, ezáltal a transzporter denzitást és működését 5’ ’ 44 bp deléció vagy inzerció Exon 1… PCR amplifikáció  S allél (484 bp) L allél (528 bp) Az 5-HT transzporter-gén a 17 kromoszóma hosszú karján található. Magát a transzportert a 3’-széli régióban 14 exon kódolja, míg az 5’-széli részen található a transzkripciót szabályozó régió. Számos polimorfizmusa ismert, melyek közül mi a szabályozó régióban található inzerciós/deléciós polimorfizmust vizsgáljuk. Ennek a polimorfizmusnak hatása van a gén átíródására, ezáltal szabályozza a transzporter denzitását és működését. A szabályozó régióban kétféle allélt figyelhetünk meg, a rövid (S) allélban 44 bp hosszú szakasz deléciója észlelhető, míg ugyanez a 44 bp hosszú szakasz inzertálódik a hosszú, vagy L variánsban. Ismert, hogy a hosszabb allél esetén szignifikánsan magasabb a szerotonin transzporter densitása lymphoblast membránon és aktivitása kb 2-szerese az S variánsénak (Lesch et al. Science, 1996;274: ; Heils A et al. J Neurochem, 1996;66: ). Post mortem és in vivo neuroimaging vizsgálatokkal igazolták, hogy L/L genotípus esetén a középagyban nagyobb az 5-HTT kötés. (Veenestra-VanderWeele et al. Eur J Pharmacol, 2000;410: ) (Prefrontális kéregben már nem!) Metodika: Az ábrán látható, hogy a megadott primerpárral végzett amplifikáció során kétféle allél sokszorozódik, azaz kaphatunk 484 bázispár hosszú s allélt, vagy 528 bázispár hosszú l allélt, aszerint, hogy a vizsgálandó 44 bázispár hosszuságú szakasz jelen van-e, vagy hiányzik. Az értékelés itt is poliakrilamidgél-elektroforézissel történik. Itt is három genotípus lehetséges homozigóta S/S, homozigóta L/L, vagy heterozigóta S/L. s/s s/l l/l

76 Képalkotó vizsgálatok (PET): szerotonin-transzporter
[11C]DASB és [11C]McN5652: nagy szelektivitású radioligandok Gyakori Ecstasy-használókban drogmentes állapotban is általános csökkenés (főleg az agykéregben és a hippocampusban) A csökkenés mértéke arányos az elfogyasztott tabletták mennyiségével A hatás hosszú távon is megmarad

77 Az ecstasy hatása a szerotonerg rostokra 3 időpontban

78 REM sleep, 3 weeks

79 Antidepresszánsok Felvételgátló (RI) és receptor antagonista hatások
B: nem SSRI SRI NRI DRI 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 a1 a2 H1 SNRI venlafaxin ++ + NaSSA mirtazapin SARI nefazodon bupropion (++)

80 Atípusos antidepresszánsok
második generációs gyógyszerek 1980 óta számos heterociklusos, egymástól jelentősen eltérő kémiai szerkezetű és hatásmodó vegyület jobb mellékhatásprofil enyhe antipszichotikus hatás, mellékhatásban is megjelenik: tardív dyskinesia, parkinsonismus, amenorrhea, galactorrhea venlafaxin (Effectin) maprotilin (Ludiomil) trazodon (Desyrel) bupropion (Wellbutrin) mianserin (Tolvon) nomifenzin buspiron (Anxiron)

81 a-adrenerg receptorok hatása az 5-HT ingerületátvitelre
a1-NA-R 5-HT 1A a2-NA-R 5-HT 1B-F 5-HT 5-HT 2A-C 5-HT 3 5-HT 4,5 5-HT 6,7

82 A mirtazapin hatásai 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 szorongásoldó
antidepressszív szorongásoldó fiziológiás alvás a2 szorongásoldó testsúly növekedés gyomor-bélrendszer mellékhatás gátlása hányinger gátlása

83 A NRI hatásai a génexpresszióra
mRNA’s Gs AC cAMP ATP PKA CREB

84 5-HT és NA uptake-blokkolók együttes hatásai a génexpresszióra
mRNA’s Gs AC cAMP ATP PKA TF PLC PI DAG PKC

85 Az antidepresszánsok CYP450 enzimeket gátló hatása
Hatáserősség 1A2 (demetiláció) 2C9/19 (demetiláció, hidroxiláció) 2D6 (hidroxiláció) 3A4 Magas Fluvoxamin Fluoxetin Paroxetin Nefazodon Közepes- alacsony Harmadik generációs TCA Sertralin Második generációs TCA TCA Alacsony- minimális Venlafaxin Bupropion Citalopram Reboxetin Mirtazapin

86 Következtetések (új molekulák a gyógyszerkutatásban)
- Nem mindig a szelektivitás a cél - Egy molekula, többféle receptorkötés - Agonista, parciális agonista, antagonista hatások - Farmakokinetikai paraméterek