EIKOZANOIDOK: Bevezetés

Az előadások a következő témára: "EIKOZANOIDOK: Bevezetés"— Előadás másolata:

1 EIKOZANOIDOK: Bevezetés
Foszfolipidek a sejtmembránban Foszfolipáz A2 Arachidonsav w6 20:4(5,8,11,14) Ciklooxigenáz útvonal Lipoxigenáz útvonal Prosztaglandinok és Tromboxánok Leukotriének w3 rosszabb szubsztrát, keletkező eikozanoid kevésbé aktív

2 Speciális zsírsavak szintézise
Elongáció ER : Malonil-CoA, 2NADPH/ciklus kb.FAszinézis (mitokondrium : Acetil-CoA, NADPH+NADH/ciklus) kb.b-ox. fordítva Deszaturáció ER: deszaturáz enzimek, NADPH-t használ, H2O lép ki - sztearil-CoA deszaturáz (D9) - már telítetlen FA esetén: D4-, D5-, D6-deszaturázok 18:1(9) 9 olajsav 18:2(9,12) 6 linolsav 18:3(9,12,15) 3 linolénsav 20:4(5,8,11,14) 6 arachidonsav 20:5(5,8,11,14,17) 3 eikozapentaénsav

3 Telítetlen zsírsavak szintézise
6 PUFA 3 PUFA linolsav 18:2(9,12) a-linolénsav 18:3(9,12,15) D6-deszaturáz g-linolénsav 18:3(6,9,12) 18:4(6,9,12,15) elongáz 20:3(8,11,14) 20:4(8,11,14,17) D5-deszaturáz arachidonsav 20:4(5,8,11,14) eikozapentaénsav 20:5(5,8,11,14,17) AA EPA elongáz 22:5(7,10,13,16,19) D4-deszaturáz dokozahexaénsav 22:6(4,7,10,13,16,19) DHA

4 Ciklooxigenáz útvonal Szövetspecifikus szintázok
Foszfolipidek a sejtmembránban Foszfolipáz A2 Arachidonsav Ciklooxigenáz PGG2 PGH szintáz Peroxidáz PGH2 Szövetspecifikus szintázok TXA2 PGF2α PGI2 PGD2 PGE2 prosztaciklin

5 PGH2 szintézise Arachidonsavból
Hem-fehérjék 2 katalitikus hellyel, homodimerek endoperoxid hidroperoxid 2 GSH GSSG+H2O Membrane Binding Domains: 4 hélix ER, sejtmag membrán

6 Prosztaglandin és tromboxán hatások
TXA2 PGI2 PGD2 PGE2 PGF2a trombociták endothel sejt hízósejt sok sejt méhizomzat EP2,EP4 DP EP3 EP1 FP TP IP cAMP ↑ cAMP ↑↓ ic. Ca 2+ ↑ ic. Ca 2+ ↑ cAMP ↑ méhizom kontrakció trombocita aggregáció vazokonstrikció vazodilatáció kemotaxis gyomormucosa védelme Kp-i i.r.:láz, fájdalom arteriola vazodilatáció: ödéma kemotaxis TP receptor pulmonáris vazokonstrikció bronchokonstrikció

7 Ciklooxigenáz izoenzimek
COX-1 COX-2 Különböző gének, hasonló szerkezet Főleg citoplazma szűk szubsztrát-kötő hely (Aspirin teljesen gátolja) PG termék szekretálódik Konstitutív expresszió sok szövetben Főleg sejtmag membrán széles szubsztrát-kötő hely (Aspirin részben gátolja) PG termék sejtmagban is hat Gyulladásban, hipoxiában indukálódik IL-1, TNFa, NFkB, cAMP Konstitutív expresszió: agyban: alvás/ébrenlét fájdalomérzet láz vese: macula densa (RAS)

8 non-szteroid gyulladáscsökkentők Szövetspecifikus szintázok
Gyógyszerhatások Foszfolipidek a sejtmembránban szteroidok Foszfolipáz A2 COX-2 inhibitorok coxibs Arachidonsav Ciklooxigenáz COX-2 non-szteroid gyulladáscsökkentők Aspirin: irreverzibilis, Ser-t acetilál Többi:reverzibilis, kompetitív gátlás PGG2 COX-1 Peroxidáz PGH2 Szövetspecifikus szintázok PGF2α TXA2 PGI2 PGD2 prosztaciklin PGE2

9 A prosztaglandinok védik a gyomornyálkahártyát
mucus gél termelés HCO3- szekréció véráramlás protonok nem jutnak vissza az epitheliumhoz Epitheliális regeneráció PGE sorozat Savtermelés gátlása a parietális sejtben Non-szteroid gyulladáscsökkentők káros mellékhatása a gyomorfekély

10 Szelektív COX-2 inhibitorok
növényekből izolált szalicilátok használata láz és fájdalom csillapítására 1890s- Aspirin szintézise, leggyakrabban használt gyógyszer a világon Aspirin gátolja a prosztaglandin szintézist COX-2 felfedezése Cox-2 inhibitorok, rofecoxib (Vioxx): rheumatoid arthritis krónikus kezelése káros gyomorhatások nélkül Vioxx visszahívása a világpiacról, kardiovaszkuláris rizikónövekedés miatt aggregáció Ca 2+ ↑ cAMP ↑ ASA TXA2 Cox-1 PGI2 Cox-1 PGI2 AA AA Cox-2 AA ASA coxib

11 Lipoxigenáz útvonal: leukotriének szintézise
neutrofilok, makrofágok, hízósejtek; gyulladásban indukálódik Foszfolipidek a sejtmembránban Foszfolipáz A2 i.c. Ca 2+↑ Arachidonsav O2 dioxigenáz 5-lipoxigenáz 5-HPETE H20 dehidráz Gly H20 LTA4 (instabil epoxid) LTA4 hidroláz GSH konjugáció C6-on HS Cys LTC4 szintáz Glu LTB4 H20 H20 LTC4 LTD4 LTE4 Glu Gly extracelluláris Gamma-Glutamil-Transzpeptidáz

12 Leukotriének: hatások és gyógyszerek
Membrán foszfolipidek LTA4 Arachidonsav 5-LOX PLA2 zileuton (Zyflo) szteroidok LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 -sejtmagi receptorok: egyes gének transzkripciója pl. PPARa  FA (saját) oxidáció -B-LT1 rec neutrofilon: kemotaxis, adhézió, szekréció -B-LT2 rec számos szövetben: ismeretlen hatás ciszteinil leukotriének “slow-reacting substance of anaphylaxis” CysLT1 receptor légúti simaizom: bronchokonstrikció érfal endothel sejt: ödema, Leu adhézió montelukast (Singulair) zafirlukast (Accolate) asthma kezelés