Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban

Az előadások a következő témára: "Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban"— Előadás másolata:

1 Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban
Prof. Dr. Wittmann István Intézetvezető, egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem,  Klinikai Központ II. sz. Belklinika és Nephrológiai Centrum, Pécs

2 Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes mellitusban
Wittmann István II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, PTE ÁOK

3 Az előadást az MSD támogatta
Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

4 Az „evidence based medicine” adatai (1)
és a pathophysiologiai ismereteink (2) alapján egyéni diagnosztikát és kezelést végzünk

5 Antidiabetikumválasztás a CVD-hatás alapján
Metformin: Csökkenti a CVD kockázatát Alfa-glukozidáz inh: Csökkenti a CVD kockázatát Pioglitazon: Csökkenti a CVD-t, de növeli a CHF-t Prandiális glukózregulátor: Nem rontja a CVD kockázatát Inzulin: Nincs adat, hogy javítanák a CVD kockázatát Szulfanilureák: Gliclazid kivételével rontják a CVD kockázatát Inkretin-terápia: A jövő lehetőségei vizsgálat alatt

6 Retrospektív CVD-adatok DPP-4-gátlókkal
MACE RR Alogliptin CV-halál, MI, stroke 0,63 Linagliptin 0,34* Saxagliptin 0,43* Sitagliptin Iszkémiás CV esemény 0,68 Vildagliptin Vascularis szív- és agyhalál, ACS, TIA, stroke 0,84 Összes DPP-4I (metaanalízis)** CVD-halál, MI, stroke, hospitalizáció ACS/CHF 0,69* *=szignifikáns Eur Heart J 2012, 14(Suppl. B), B22-B29 **:Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. S3, 2011, 57–64

7 A MACE és a szitagliptin-kezelés
Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 3.

8 GLP-1 receptorok a kardiovaszkuláris rendszer szöveteiben
Szívizomsejtek Microvascularis endothelium; Koszorúér simaizom Endocardium Arteria mesenterica (intima media simaizom sejtek) GLP-1-receptorok: zöld Simaizom/szívizomsejtek: vörös Sejtmagok: kék Ban et al; Circulation 2008 8

9 GLP-1-receptor a vesében
Proximális tubuláris epitélsejten Nátriurézis Podocitákon Funkció?

10 GLP-1-receptor aktivációja torakális aortán saját eredmények alapján
GLP-1-receptor aktivációja ↓ Endotéliális és főleg simaizom H2O2 , H2S, NO, CO, prosztaglandin termelődése Simaizom PKA és PKG aktiválódása Simaizom kálcium-, ATP- és feszültségfüggő káliumcsatorna aktivációja Káliumkiáramlás a simaizomból A simaizom hyperpolarizációja A Na+-Ca2+-cseretranszporter Ca2+-ot ki- és Na+-ot betranszportál A simaizom relaxációja Vazodilatáció

11 A DPP-4 gátlása számos peptid szintjét növeli
+Bradikinin Stromal cell-derived factor-1 Endocrine Reviews 2012, 33,

12 A GLP-1 értágító hatású és javítja az endotélfunkciót
Alkar vazodilatáció Egészséges egyének 2-es típusú cukorbetegek (stabil szívkoszorúér-betegséggel) 25 20 15 10 5 FMD (%) változása a kiindulási értékről Kontroll (sóoldat) GLP-1 (2 pmol/kg/min) 1 2 3 5 6 7 4 GLP-1 előtt GLP-1 után (1.2 pmol/kg/perc) * * Áramlás (ml/100 ml/perc) Acetilkolin infúzió (μg/100 ml/min) FMD = Flow-mediálta vazodilatáció *P < 0.05 a GLP-1 előtti és utáni áramlás közt Basu A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-E1295 Nystrom et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2004 12

13 A GLP-1 csökkenti a hyperglykaemia indukálta oxidatív stresszt és javítja az endotélfunkciót
Egészséges egyének 2-es típusú diabéteszes betegek * 1.2 0.8 0.4 120 80 40 *† 16 12 8 4 (μmol/l) (pg/ml) (%) 1.2 0.8 0.4 * *† Nitrotirozin (μmol/l) * 120 80 40 *† 8-iso PGF2α (pg/ml) 16 12 8 4 Flow-mediált vazodilatáció (%) *† *† * * Kiindulás h h Plazma glukóz (mmol/l) Kiindulás 1h h (mmol/l) Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc) Placebo GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc) *, p<0.05 a kiinduláshoz képest †, p<0.05 a placebóhoz képest Ceriello et al; Diabetes Care 2011 Mar;34(3): Epub 2011 Jan 27.

14 Szitagliptin hatása a vérnyomásra

15 I. tanulmány Kiindulási paraméterei
2-es típusú DM beteg: 940 Átlagéletkor: ± 11.5 év Diabetestartam: ± 8.0 év BMI: ± 4.3 kg/m2. Elsődleges végpont: HbA1c, vérnyomás és lipidprofil értékek 0, 4 és 12 hét szitagliptin kezelés után Akira Kubota et al. J Clin Med Res • 2012;4(5):

16 I. tanulmány Eredmények
Paraméter 0 .hét 4. hét 12. hét SBP (mmHg) 128,8 ± 14,3 127,6 ± 13,7* 127,4 ± 13,4** DBP (mmHg) 74,7 ± 9,8 74,0 ± 9,6 74,0 ± 9,3* A kiindulási értékhez képest ** P < 0.01 * P < 0.05 A 4. héthez képest †† P < 0.01. Akira Kubota et al. J Clin Med Res • 2012;4(5):

17 II. tanulmány Kiindulási paraméterek és kezelés
17 beteg, 8 férfi, 9 nő Életkor 67,1 ± 11,8 év Systolés vérnyomás: 130,4 ± 13,9 Hgmm Diastolés vérnyomás: 71,2 ± 5,6 Hgmm Másnaponta 50 mg Szitagliptin th. (negyed dózis!) Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011, 223,

18 A szisztolés vérnyomás változása szitagliptin hatására
II. tanulmány A szisztolés vérnyomás változása szitagliptin hatására Szitagliptin kezelés időtartam (hónap) Átlag ± SD Szisztolés vérnyomás (Hgmm) * * p<0,01 a kiinduláshoz képest N=17 Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011, 223,

19 III. tanulmány Szitagliptin hatása a vérnyomásra és a szubklinikus gyulladásra 2-es TDM (n=36)
Paraméter Kiinduló érték 3 hónap 6 hónap Szisztolés vérnyomás (mmHg) 140 ± 18 129 ± 13* 129 ± 17* ↘ Diasztolés vérnyomás (mmHg) 77 ± 10 73 ± 7* hsCRP (ng/mL) 448 ± 314 203 ± 126* sVCAM (ng/mL) 723 ± 236 634 ± 173* (sVCAM=soluble vascular cell adhesion molecule) *p<0.017 Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

20 III. tanulmány Az albumin-kreatinin hányados (mg/g) csökken 6 hónapos szitagliptin-kezelés hatására
Kiindulás 6 hónap p Normoalbuminuria 11,6 ± ,5 ± p=0,0012 Microalbuminuria 98,4 ± ,9 ± 20 p=0,0152 Macroalbuminuria ± ± 89 p=0,0211 Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

21 III. tanulmány Az összes beteg albuminürítésének és GFR-jének változása
Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73

22 Összefoglalás Az antidiabetikus szerek megválasztásának fontos szempontja a CVD-hatás A szitagliptin biztonságos GLP-1 receptor az endotélen, a sima- és a szívizmon Szitagliptin a GLP-1-en keresztül az FMD-t javítja A szitagliptin a GLP-1-en keresztül a vérnyomást, szubkl. gyulladást, albuminuriát csökkenti

23