Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.

Az előadások a következő témára: "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."— Előadás másolata:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Öregedés és génexpresszió– A genom változásai az öregedés során
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás Öregedés és génexpresszió– A genom változásai az öregedés során

3 Telomer szekvencia és telomeráz funkció
RNS minta T G G DNS T A G Nukleotidok

4 Telomerek mint biológiai órák
Legkedveltebb óra, de ok vagy okozat? Szekvencia: TTAGGG hexanukleotid > 1000x Polimeráz rövidít minden replikációval Az oxidatív stressz gyorsítja a telomer rövidülést

5 A telomer rövidülést befolyásoló tényezők
A telomerek stabil terminális hurkokat formálnak A TRF2 szerepe telomer stabilitásban A telomer hossz-küszöbérték problematikája A stressz és telomer rövidülés problematikája

6 Változások a telomer hosszban
Telomer hosszának növelése Embrionális őssejtek Felnőtt őssejtek Kromoszóma DNS rövid vége Új DNS Hosszú telomer Rövid telomer G T A G G G T T A G Aktív telomeráz Inaktív telomeráz C C A U C RNS minta A A T C C C A A T C A T C G DNS polimeráz Telomeráz A telomer repetetív DNS szakasza 6

7 A telomer rövidülés lassítása, visszafordítása
Az (oxidatív) stressz kiküszöbölése A telomeráz aktivitás növeli a telomer hosszát ALT: alternatív telomer hossz növekedés

8 Telomer szerepe daganatokban
Telomeráz reaktiválás Telomer hossz Telomer krízis Sorrend így jó??? Normál szövet Hiperplázia In situ daganat Invazív daganat Aberrációk száma Genomikus instabilitás Telomer funkció elvesztése További elváltozások

9 Egyéb ketyegő órák Szolubilis faktorok / nem sejt- autonóm terjedés
Tobozmirigy óra, a melatonin szerepe Cirkadián óra mechanizmusok DNS metiláció, acetiláció, de- acetiláció

10 Genomikus instabilitás progériákban
Werner szindróma Cockayne szindróma Hutchinson-Guilford progéria Xeroderma pigmentosum

11 Werner szindróma Homozigóta recesszív (bőr, szürkehályog, diabetes, osteoporosis) WRN fehérje (anti-rekombináz, helikáz, eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit) Hibás átíródás (50%) Kapcsolat p53-al (gyengült apoptózis) Fokozott telomer rövidülés

12 Cockayne szindróma Ritka szegmentális progéria (törpeség, fényérzékenység, neurológiai degeneráció stb.) Hibás átíródással kapcsolt repair (TCR) Hibás 8-oxodG kivágás (50%) Altípusok: CS-A, CS-B Teljes genom repair (GGR) kiemelkedően jó

13 Hutchinson-Guilford progéria
LaminA mutáció (sérülékeny mag- envelope) Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent Gyors progéria, korai halál

14 DNS károsodás: okok, következmények I.
Szabadgyökök (ROS) DNS REPAIR (limitált szintézis kis fragmensek) Replikációs hibák Sugárzás UV fény Sejtciklus leáll (Apoptózis) Mutációk Daganat és genetikai betegségek Alkiláló szerek Spontán reakciók

15 Oxidatív DNS károsodás
> 10,000 DNS lézió / sejt / nap DNS károsodás típusai (> 50 típus) 5 különálló csoport Oxidált purinok Oxidált pirimidinek Bázis-mentes helyek Egyesláncú törések Kettősláncú törések

16 DNS károsodás: okok, következmények II.
Anyagcsere Exogén DNS károsodás Sztochasztikus Gyenge GH/IGF tengely Sejtválaszok (apoptózis, öregedés) Mutációk, epi-mutációk Szabályozott Fokozott túlélés Szöveti elhalás, csökkent regeneráció Megváltozott szabályozókörök Sorrend így jó? Szövet/szerv funkció csökkenése Degeneratív vagy hiperpláziás betegség

17 Oxidatív DNS károsodás repair típusok I.
Bázist kihasító repair (BER) a legfontosabb, altípusai: AP endonukleáz vagy liáz repair Oxidált purinok eltávolítása (két léziótípus: 8-oxodG és formamid- pirimidin) Oxidált pirimidinek eltávolítása (erős blokk, erősen toxikus) Bázismentes helyek javítása (leggyakoribb) AP endonukleáz által

18 Oxidatív DNS károsodás repair típusok II.
DNS lánc törések javítása (az egyesláncú törések 10x gyakoribbak) Korlátozott mitokondriális DNS repair (magban kódolt fehérjék: OGG1, POLG) Bázist kihasító repair (NER) amely átíródáshoz kacsolt, az aktív géneket javítja

19 Oxidatív DNA károsodás repair gének
Hiányuk letális: APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3, XRCC1 Hiányuk életképes: OGG1, NTHL1, MYH, ADPRT Hiányuk nem tesztelt: NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1, APE2

20 Oxidatív DNA károsodás és az öregedés
Fokozott daganat kockázat Werner szindróma (anti- rekombináz) Cockayne szindróma (TCR) XPD és XPA (repair hiány) Bázist kihasító repair (BER) hiánya halálos Alternatív repair mechanizmusok

21 Nem-oxidatív DNS károsodás
Depurinálás és depirimidinálás Deaminálás Egyesláncú DNS törése Spontán metiláció Glikáció Keresztkötés

22 Nem-oxidatív fehérje károsodás
Bioszintézis hibák Transzkripciós hibák Transzlációs hibák Racemizáció és izomerizáció Deamidálás (aszparagin és glutamin) Reaktív karbonil-csoportok (nem- oxidatív) Szerin defoszforiláció