Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az előadások a következő témára: "Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet"— Előadás másolata:

1 Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
A T limfociták Falus András Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2  () () b V C Mindkét lánc egy constans (C) és egy variábilis (V) részből áll A TCR két polipeptid láncból áll: [] és [], VAGY [] és [] láncokból

3 TCR: antigénspecifikus receptor
Minden érett T-sejt felszínén megtalálható a TCR: antigénspecifikus receptor T-sejt MHC TCR ag-peptid MHC II MHC I

4 TCR az antigénpeptidet + MHC-t együtt ismeri fel

5 T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

6 embrionális csontvelő
T SEJT ONTOGENEZISE Szikzacskó fala  embrionális máj embrionális csontvelő  csecsemőmirigy

7 Thymus elsődleges nyirokszerv: TCR kialakulása a T-sejteken
T-SEJT ÉRÉS csontvelő őssejtek T-sejt prekurzorok Antigén független differenciálódás TCR kialakulása a T-sejteken

8 Pozitív szelekció  negatív szelekció
THYMUS periféria medulla cortex ér CD4+ (Th+Treg) CD4-/ CD8- DN CD4-/ CD8- DN CD4+/ CD8+ DP RAG  VDJ (TCR) CD8+ (Tcit) NKT Pozitív szelekció  negatív szelekció  T

9 Tc Th Treg

10 Az érés iránya: cortex medulla
Különböző sejtfelszíni molekulák expressziója Az érés iránya: cortex medulla thymociták kortikális epiteliális sejtek medulláris epiteliális sejtek dendritikus sejtek makrofágok

11 stroma Először a / T+NKT sejtek hagyják el a thymust (szelekció nélkül)

12  T sejtek szelekciója
Saját MHC-t felismerő Saját antigéndetereminánst NEM felismerő Felesleges – saját MHC-val nem kapcsolódó Veszélyes – saját peptidet felismerő T sejteknek el kell pusztulniuk

13  T sejtek szelekciója
1. Pozitív szelekció: azok a T-sejtek maradnak életben, amelyek a saját MHC-t ismerik fel “hasznos klónok”

14  TCR  TCR CD4 és CD8 a TCR co-receptorai: MHC felismerés
MHC I MHCII CORTICALIS EPITHELIALIS SEJT

15 T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN
55% 45% MEGMARAD ELPUSZTUL T-SEJTEK A POZITÍV SZELEKCIÓ UTÁN

16  T sejtek szelekciója
1. Pozitív szelekció 2. Negatív szelekció: azok a T-sejtek, amelyek a saját peptideket nagy affinitással felismerik, apoptózissal elpusztulnak “veszélyes klónok”

17 Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió
Az ismert gének 5-10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE (autoimmune regulator) transzkripciós faktor Nat Rev Immunol :

18 T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t
Kb. az  T- sejtek 5%-a éli túl a thymust és jut a perifériára, mint naív T sejt 1. T-sejt, ami nem ismeri fel a saját MHC-t  apoptózis 2. T-sejt, ami felismeri a saját peptidet  apoptózis

19 Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik.
A thymusban, a T-sejtek CD4 és CD8 markereket expresszálnak a felszínükön + szelekció - szelekció CD4-/CD8- CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ “kettős negatív” “kettős pozitív” “egyszeresen pozitív” Mielőtt elhagyják a thymust, egyik markert elvesztik.

20 T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

21 T sejt aktiválódás naív T sejt aktív effektor T sejt

22 T-sejt érés T-sejt aktiválódás Antigén - függő

23 A T-SEJT AKTIVÁCIÓHOZ EGYIDEJŰLEG TÖBB SZIGNÁL IS SZÜKSÉGES

24 Kostimuláció T sejt TCR/CD3 komplex APC CD4 MHC II B7 CD28 1. 2. 2.

25

26 szignál: c-jun szignál: c-fos c-jun+ c-fos = AP-1 IL-2 mRNS Naív CD4+
T-sejt aktiválódik szignál: c-jun szignál: c-fos c-jun+ c-fos = AP-1 IL-2 mRNS

27 Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor
IL-2 R

28

29 T limfociták - ontogenezis - aktiváció típusok

30 A T sejtek típusai és működésük
1. helper T sejt citotoxikus T sejt  T sejt NK T sejt reguláló T sejt

31 Antigen Presenting Cell
T sejt típusok CD4+ Th (helper) CD8+ Tc (cytotoxic) A CD4 co-receptor, MHC II-hez köt A CD8 co-receptor, MHC I-hez köt MHCII Antigen Presenting Cell Th sejt Tc sejt Magvas sejt

32 CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 TH1 TH2
T sejt polarizáció CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 éretlen effektor TH1 TH2 B sejteket aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofágokat aktivál, IL-12, IFN-, TNF- termelés

33 TH1: Toll -függő TH2: Toll-független
PAMP

34 védő immunitás allergia asthma A TH1 fenotípust erősítő tényezők
nagyobb testvérek korai bölcsőde szennyezett környezet korábbi fertőzések A TH2 fenotípusnak kedvező tényezők gyakori antibiotikum nyugati országokra jellemző életmód városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma Citokin egyensúly

35 aktivált naiv CD8+ T sejt
memória Tc effektor CD8+ citotoxikus T sejt apoptosis

36 Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt
CD8+ citotoxikus T sejt CD8+ Tc perforin/granzyme FasL-FAS FasL Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt

37

38

39  T sejtek 1. IEL, intraepithelial lymphocyte szabályozó szerep konformációs epitópok felismerése általában CD4-/CD8-

40 Thymus Periféria T helper T helper CD4 a CD4+ T sejtek  10 %- a
Foxp3+ nat Treg a CD4+ T sejtek  10 %- a Foxp3- Periféria T helper Foxp3- T helper effektor

41 A Treg sejt effektor molekulái
TGF-1 IL-10 CTLA-4 CD4+/CD TR cell

42 MHC II Treg cells IL-10 TGFbeta

43 Thymus hiányos, nude egér
nyúlbőr transzplantátum

44 IMMUNOLOGICAL SYNAPSE
MHC Variety at population level antigenreceptor , diversity at individual level antigen part of the environment IMMUNOLOGICAL SYNAPSE Antigénreceptor Változékonyság az egyed szintjén T sejt APC (Antigen Presenting Cell) Antigén a környezet egy darabja MHC Változékonyság a populáció szintjén Lineáris peptid Immunológiai szinapszis