A természetes immunválasz. Immungenetika/genomika Az MHC.

Az előadások a következő témára: "A természetes immunválasz. Immungenetika/genomika Az MHC."— Előadás másolata:

1 A természetes immunválasz. Immungenetika/genomika Az MHC.
„Az immunológia alapjai” előadás orvostanhallgatók részére 2006. február 13. Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar

2 Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás
nincs latencia, azonnali hatás Elsődleges védelmi vonal sejtes-szolubilis védelem multivalens funkció Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás között

3

4 Elsődleges barrierek:
Nyál, könny és egyéb szekrétumok (pl. lizozim) Gyomornedv (HCl) savas pH (de: Helicobacter) Vérlemezkék Lokális komlement aktiváció (proteolitikus kaszkád) Fagocitózis (komplement, vérlemezkék által is serkentve

5 PAMP PRR mintázat mintázat felismerés
pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors

6

7

8 „Veszély (danger) modell”
Az APC-ket a patogén, toxin, mechanikai ártalom, stb. következtében sérült sejtekből származó „veszély (alarm) jelek” aktiválják A „veszély jelek” jellemzői: nem ép vagy fiziológiásan pusztuló (nekrotizáló, de nem apoptotikus) sejtek szolgáltatják konstitutívak vagy indukálhatók intracellulárisak vagy szecernáltak származhatnak az extracelluláris matrixból is Tehát nem a patogén „idegen” volta a választ kiváltó tényező a „saját” nem egyedüli feltétele a toleranciának

9 KONZERVATÍV SZERKEZET: TOLL RECEPTOROK
in sepsis, GI tract, wound healing, vascular surgery and oncology

10

11 drosophila human

12 Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

13

14 Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

15

16

17 1883 Fagocitózis, a vakcináció sejtes teóriája

18

19

20 makrofág neutrofil Killing reaktív oxigén gyökökkel (intracelluláris paraziták ellen) Genetikai hiány: CGD

21

22

23 Features of immune defence genes: Polygenic Polymorphic
Associated with disease Evolve rapidly Clustered Form repertoires Networked How is pathology of a tissue, such as an infected cell or a stressed cell such as a tumour, recognised and dealt with? Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003

24 The genome’s investment in defence?
1,375 25,000 = 5.5% Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

25 MHC (major histocompatibility complex, fő szöveti összeférhetőségi komplex)

26 sejtfelszíni fehérje genetika funkció

27

28 TRANSZPLANTÁCIÓ IMMUNOLÓGIÁJA
marker: immunrendszer felismeri a sajátot és a nem sajátot Két molekulakészlet: 1. fő HLA antigének 2. Minor H (histocompatibility) antigének (H-Y) A potenciális szervdonor teljesen megegyezhet a recipiens fő MHC-ivel, de a szervkilökődés veszélye fennállhat a nem egyező minor antigének miatt.

29 A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

30 A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
genetikai külünbség

31 A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
memória!

32 A transzplantáció „host-versus-graft” reakció
T sejt függő reakció

33 Minden magvas sejt felszínén
Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén Minden magvas sejt felszínén MHC I MHC II 2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2 plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD Nem-kovalens heterodimerek COOH COOH COOH

34 MHC I MHC II Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén
2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2 plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD COOH minden sejt felszínén egyes sejtek felszínén COOH COOH

35 Szövet MHCI MHCII Lymphoid T sejt B sejt Macrophag (ind) Dendritikus sejt thymus epithel Más magvas sejt neutrophil hepatocyta vese agy Nem magvas sejt vörösvértest

36 1. Polimorf ( populációs szinten)
MHC 1. Polimorf ( populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött

37 MHC I MHC II 2 1 NH2 NH2 lánc lánc NH2 1 ß1 ß lánc ß2m 3 12 kD ß2 2
plazmamembrán 44 kD 34 kD 28 kD COOH COOH COOH

38 MHC-I (HLA-A, B or C) „zárt” gödör 8-9 aminosav

39 MHC-II (HLA DR, PD or DQ) „nyitott gödör” 11-20 aminosav

40

41 3. Kodominánsan öröklött
MHC 1. Polimorf (populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött

42 B-LIMFOCITA HLA-B27 HLA-B12 HLA-C3 HLA-C1 HLA-A3 HLA-A1 HLA-DR2
HLA-DP3 HLA-DP4 HLA-DQ2 HLA-DQ3

43 Nagyfokú heterogenitás (exon szintű polimorfizmusok!)
kodomináns öröklésmenet

44 HLA-A, B, C HLA DR, DP, DQ poligénia!

45

46 MHC génkomplex

47

48

49

50 emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC I ~1700 kb MHC gének HLA
X E A H G F MHC gének

51 emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC II ~850 kb nem MHC-
DP DQ DQ DR DR R R 12 b2a2b1a1 b2a2b3 b1 a1 b a nem MHC- MHC gének

52 emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb) MHC III ~680 kb nem MHC- MHC
TNF 21B 21A a b BAT1 C4B C4A Bf C2 Hsp70 nem MHC- MHC gének

53 MHC I 1 2 3 5' 3' MHC II 1 2 5' 3' W(H) X Y MHC II ß ß 1 ß 2 5' 3' szabályozó szignal exonok transzmembrán nem-transzlálódó s z a k a s z o k

54 Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek megfelelő recipienst
HLA A, B, DR allotipus egyezést keresnek először

55 A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció
EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

56 MHC I

57 MHC II

58 Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja
Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál Lehetséges magyarázatok: peptid preferencia kapcsoltság betegséggénekkel molekuláris mimikri

59 Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk
Autoimmune chronic hepatitis DR Addison's disease DR Ankylosing spondylities B Birdshot chorioretinopathy A Celiac mdisease DQ Diabetes Mellitus, type I DQ Graves disease DR Hemochromatosis HFE (A3) Multiple sclerosis DR Narcolepsy DR15/DQB1* Postinfectious arthridites B Rheumatoid arthritis DR1, Posirasis vulgaris Cw Reiter's disease B

60 Populációs előny! Miért vagyunk ennyire sokfélék??
Nincs válasz az egyed szintjén ! Populációs előny!

61 Mindenki másképp egyforma
(Mérő László)

62 A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.
HLA-G (a trofoblaszt sejteken) A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.

63 MHC 1. Polimorf ( populációs szinten) 2. Poligénes
3. Kodominánsan öröklött

64

65