Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az előadások a következő témára: "Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet"— Előadás másolata:

1 Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
A T limfociták Buzás Edit Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 Az emlős szervezetek tömegének 5%-a T lymphocyta !!!
Scanning EM of T cell and APC-

3 1.T sejt ontogenezis (thymus)
2. T sejt aktiváció (szekunder nyirokszervek) 3. T sejtek típusok és működésük (szövetek)

4 embrionális csontvelő
1. T sejt ontogenezis szikhólyag fala  embrionális máj embrionális csontvelő thymus

5 THYMUS magzati felnőtt

6 Pozitív szelekció  negatív szelekció
THYMUS periféria medulla cortex ér CD4+ CD4-/ CD8- DN CD4-/ CD8- DN CD4+/ CD8+ DP RAG  VDJ (TCR) CD8+ Pozitív szelekció  negatív szelekció  T

7 A thymusban saját antigének bemutatása zajlik
CD4 T-sejt TCR ab CD4 CD3 CD8 T-sejt CD8 a b TCR ab CD3 8-9 aa peptid aa peptid CLASS I MHC b2m a2 a1 a3 ANTIGÉNBEMUTATÓ SEJT ANTIGÉNBEMUTATÓ SEJT MHC CLASS II a1 b1 b2 a2

8 Saját antigének a thymusban: promiszkuus génexpresszió
Az ismert gének 5-10%-a (~3000 gén) expresszálódik: mester regulátora az AIRE transzkripciós faktor Nat Rev Immunol :

9 APC APC TCR alacsony aviditású kötődés nagy aviditásű kötődés
corticális epitheliális sejt csontvelő eredetű sejt saját peptid/MHC TCR alacsony aviditású kötődés nagy aviditásű kötődés + szelekció - szelekció

10 Az - T sejtek szelekciója
1. Pozitív szelekció: a saját MHC/saját peptid komplexet kis aviditással felismerők túlélnek („hasznos klónok”) 2. Negatív szelekció: A “tiltott klónok”, a saját MHC/saját peptid komplexet nagy aviditással felismerők apoptózisa

11 THYMUS CD4-/CD8- “kettős negatív” CD4+/CD8+ “kettős pozitív”
+ szelekció - szelekció CD4+ (CD8-) CD8+ (CD4-)

12 Szelekció a TCR/MHC-saját peptid kötődés aviditása alapján a thymusban
„http--bric_postech_ac_kr-webzine-content-review-immun _fig5_jpg”.htm

13 Az - T sejtek kb. 5%-a éli túl a + és – szelekciót és jut ki a perifériára mint naiv, recirkuláló T sejt

14 Tc Th Treg

15 II. T sejt aktiváció, azaz hogyan lesz a naiv T sejtből effektor sejt?

16 A periférián az érett, naiv T sejtek csatlakoznak a recirkuláló limfocita tömeghez

17

18

19 HEV, nyirokcsomó random gördülés erős adhézió diapedesis
kontaktus (rolling) HEV, nyirokcsomó

20 Recirkuláló limfociták
szekunder immunszerv stroma

21

22 Ha a recirkuláló limfocita felismeri antigénjét a szekunder immunszervben….
…abbahagyja a vándorlást, aktiválódik és proliferál

23 De milyen antigénbemutató sejtről van szó?
A nyirokcsomó paracortexébe a HEV-ek falán át lépnek a véráram útján érkezett T sejtek T Antigénbemutató sejtek felszínén keresik a megfelelő MHC-peptid komplexet APC De milyen antigénbemutató sejtről van szó?

24 Éretlen dendritikus sejtek veszik fel az antigént a periférián
a szekunder nyirokszervekbe szállítják A megérett dendritikus sejtek prezentálják az Ag-t

25 Őrszemek (éretlen DC) éretlen érett

26 Scanning EM Éretlen DC Érett DC a természetes immunitás része
az adaptív immunitás része Courtesy of Walter Storkus and Robbie Mailliard, University of Pittsburgh School of Medicine.

27 antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció)
Figure 8-2 TLR fagocitózis éretlen DC (periféria) MHC-I MHC-II vándorló DC B7 antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció) érett DC (nyirokcsomó) MHC-I MHC-II

28

29 Nyirokcsomó paracortex

30 nyirokcsomóban vándorló T sejt
actin tubulin keringő G0T sejt nyirokcsomóban vándorló T sejt

31

32 Immunológiai szinapszis kialakulása immunológiai szinapszis
Kattints a képre! immunológiai szinapszis

33

34 Immunológiai szinapszis (IS)
Delon and Germain, 2000

35 Immunológiai szinapszis
Membránfehérjék átszerveződése a T sejt- antigén bemutató sejt határon A TCR-eket középütt gyűjti össze . Két koncentrikus zóna: Central-supramolecular activation complex (c-SMAC) Peripheral (p-SMAC) C-SMAC P-SMAC

36

37

38 Kostimulációs szignál (#2)
A T sejt aktivációhoz két szignál kell (#1és #2) Kostimulációs szignál (#2)

39 1. Szignál: TCR+peptid + MHC

40 Figure 8-11 kostimuláció

41 Degenerált epitóp felismerés

42 antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció
TLR Figure 8-2 éretlen DC (periféria) fagocitózis MHC-I MHC-II vándorló DC B7 MHC-II antigén bemutatás (MHC-II, MHC-I, kostimuláció érett DC (nyirokcsomó) MHC-I

43 PAMP (pathogen associated molecular pattern)-felismerő Toll-szerű receptorok (TLR)

44 Figure 6-16 ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif
 lánc ITAM foszforiláció (receptor asszociált kinázok) A CD4-MHC kötés után a ZAP-70 a z ITAMOK-hoz kötődik és az Lck révén foszforilálódik Foszforilálatlan ITAM motívumok (CD3  lánc) Figure 6-16 ITAM: immune receptor tyrosine based activation motif

45

46 Az IL-2 autokrin T sejt növekedési faktor
IL-2 R

47

48 III. A T sejtek típusai és működésük
1. helper T sejt citotoxikus T sejt  T sejt NK T sejt reguláló T sejt

49 aktiváció, proliferáció, differenciáció
A differenciált effektor T sejtek a pathogén behatolásának helyére vándorolnak aktiváció, proliferáció, differenciáció

50 CD4+ naiv CD4 + T sejt TH0 IL-4 IFN-, TNF-, IL-12 TH1 TH2
éretlen effektor TH1 TH2 B sejteket aktivál, IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofágokat aktivál, IL-12, IFN-, TNF- termelés

51 TH1: Toll -függő TH2: Toll-független

52 védő immunitás allergia asthma A TH1 fenotípust erősítő tényezők
nagyobb testvérek korai bölcsőde szennyezett környezet korábbi fertőzések A TH2 fenotípusnak kedvező tényezők gyakori antibiotikum nyugati országokra jellemző életmód városi környezet atka, csótány védő immunitás allergia asthma Citokin egyensúly

53 aktivált naiv CD8+ T sejt
memória Tc effektor CD8+ citotoxikus T sejt apoptosis

54 Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt
CD8+ citotoxikus T sejt CD8+ Tc perforin/granzyme FasL-FAS FasL Vírusfertőzött vagy tumoros sejt Vírusfertőzött vagy tumoros sejt

55

56

57  T sejtek 1. IEL, intraepithelial lymphocyte szabályozó szerep konformációs epitópok felismerése általában CD4-/CD8-

58  T sejtek (IEL, intraepithelial lymphocyte)
szabályozó szerep

59 NK T sejt

60 Regulátoros T sejtek (Treg)
Évi publikációk a regulátoros T sejtektől

61 Thymus Periféria T helper T helper CD4 a CD4+ T sejtek  10 %- a
nat Treg Foxp3+ Foxp3- Periféria T helper Foxp3- a CD4+ T sejtek  10 %- a nat Treg Foxp3+ T helper effektor

62 A Treg sejt effektor molekulái
TGF-1 IL-10 CTLA-4 CD4+/CD TR cell

63 Más T sejtek proliferációjának és citokin termelésének a gátlása
Treg TR Tc Ag Ag TR Más T sejtek proliferációjának és citokin termelésének a gátlása

64 Hogyan különböztethető meg a Treg az aktivált Th sejttől?
Igen magas IL-2 receptor (CD25) expresszió CD25 CD25 = IL-2R  lánc activált CD4+ T sejt Treg CD4 CD4

65 Natural regulatory T cells
CD4+/CD25+Treg resting CD4+ T activated CD4+ T Natural regulatory T cells É Pállinger

66 “fertőző gátlás” nat Treg Th Th Th IL-10 TGF- IL-10 IL-10, TGF-
Foxp3+eg “fertőző gátlás” TGF- IL-10 Foxp3- Foxp3- Foxp3- Th Th Th Tr1 Foxp3+ Foxp3+ Foxp3+ Tr1 Tr1 IL-10, TGF- IL-10

67 A CD4 a HIV receptora Az AIDS-ben szenvedők a CD4+ Th sejt szám drámai csökkenése miatt fokozottan fogékonyak a fertőzésekre.

68 Thymus hiányos, nude egér
nyúlbőr transzplantátum