T-SEJT AKTIVÁLÁS.

Az előadások a következő témára: "T-SEJT AKTIVÁLÁS."— Előadás másolata:

1 T-SEJT AKTIVÁLÁS

2 a b A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK
mIg H mIg L a b C V TCR Antigén receptor TCR TCR TCR =  +  A -lánc variábilis régiója V – D – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgH - lánccal Az -lánc variábilis régiója V – J gének rekombinációjával jön létre – analóg az IgL - lánccal T-SEJT C Egy kötőhely Nincs szomatikus mutáció

3 következő funkcionális további funkcionális (nincs allél kizárás)
A T-SEJT RECEPTOR - ÉS -LÁNC VARIÁBILIS RÉGIÓJA SZINTÉN GÉNÁTRENDEZŐDÉSSEL JÖN LÉTRE Az -lánc átrendeződés több nem sikeres V-J rekombinációt követően is kialakulhat T-SEJT Antigén receptor TCR nem funkcionális a/b következő funkcionális V C további funkcionális (nincs allél kizárás) mRNS

4 SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ
AZ IMMUNOGLOBULINOK ÉS T-SEJT RECEPTOR GÉNEK SOKFÉLESÉGÉNEK ELMÉLETI LEHETŐSÉGEI GÉNEK/ KAPCSOLÓDÁS IMMUNOGLOBULIN H  /  VARIÁBILIS (V) 65 70 DIVERZITÁS (D) 27 D (3 keret) ritka - JOINING (J) 6 5/4 JOINING + P + N 2 1 50% V GENE PÁROK 3.4x106 KAPCSOLÁS ~3x107 TELJES ~1014 T CELL RECEPTOR   52 ~70 2 gyakran - 13 61 1 5.8x106 ~2x1011 1018 NINCS SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ

5 A T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ MŰKÖDÉSÉNEK JELLEGZETESSÉGEI
Antigén receptor T-SEJT B-SEJT A T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ MŰKÖDÉSÉNEK JELLEGZETESSÉGEI A TCR közvetlenül nem lép kölcsönhatásba az oldott vagy sejthez kötött antigénekkel A T-sejt aktiváció „járulékos sejtek” jelenlétében többféle antigénnel kiváltható A T-sejtek képesek a vírussal fertőzött sejtek felismerésére JÁRULÉKOS SEJT NINCS INTERAKCIÓ ANTIGÉN KÖTÉS T SEJT AKTIVÁCIÓ

6 HASONLÓ DE NEM AZONOS SZIGNÁL FOLYAMATOK A B ÉS T SEJTEK ESETÉBEN
BCR TCR Lyn Kinázok Syk Btk fyn ZAP70 Itk SLP-65/BLNK PLCg2 Adaptorok + szubsztrátok PLCg1 SLP-76

7 A T SEJT ÁLTAL KÖZVETÍTETT JELÁTVITEL
Antigén α β ε δ ε γ ζ ζ ITAM Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif AKTIVÁCIÓ

8 AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS

9 APC T SEJT

10 T SEJT – ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJT KÖLCSÖNHATÁS
interakció felismerés 1 2 3 4 5 6 7 8 stabilizáció elválás Negulescu P.A. et. al. Immunity 4: , 1996

11 AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS
ANTIGÉNT BEMUTATÓ SEJT ICAM – Intercellular Adhesion Molecule ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 CD48 CD4 T SEJT CD2 JELÁTVIVŐ KOMPLEX adaptor ACTIVÁLT T SEJT

12 AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK
MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28 * B SEJT T SEJT

13 FELISMERÉS EFFEKTOR SEJT
Plazmasejt B-sejt citokinek BCR + antigén Antitest termelés Citotoxikus T-sejt (Tc) Sejt ölés TCR + peptid + MHC-I Effektor sejt megtartja a receptort Effektor sejtek citokineket szekretálnak citokinek Segítő T-sejt (Th) Makrofág aktiváció Limfocita aktiváció Gyulladás TCR + peptid + MHC-II

14 EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉN FELISMERÉS A T SEJTEK ÁLTAL
Endogén fehérjék peptidjei (vírus, tumor) az I típusú MHC molekulákban prezentálódnak Tc Th Exogén fehérjék peptidjei (toxin, baktérium, allergén) a II típusú MHC molekulákban prezentálódnak Exogén Ag Endogén Ag

15 Antigén bemutatás - T sejtek kostimulációja
APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor AKTIVÁCIÓ Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86) CD28 A hivatásos antigén prezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B-sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat

16 A CD4 ÉS CD8 KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK
T SEJT ALPOPULÁCIÓK MARKEREI ADHÉZIÓS MOLEKULÁK MHC MOLEKULÁKHOZ KÖTŐDNEK JELÁTVIVŐ MOLEKULÁK TARGET SEJT 1 3 2 2m 2 1 2 1 HIVATÁSOS APC CD8 Citotoxikus T-sejt α β Segítő T-sejt CD4 SIGNAL

17 A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN
CD28 CD40 CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

18 A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN
1 Antigén IL-2R IL-2R IL-2 IL-2R IL-2 IL-2R Nyugvó T sejt 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R a-lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése Nincs IL-2 termelés Kis affinitású IL-2 receptor-  and  lánc

19 2 1 A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 2. JEL Kostimuláció
Antigén 2. JEL Az AP-1 és az NFkB aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100-szorosára nő IL-2 IL-2R Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A ciklosporin & FK506 gátolja az IL-2 szintézist (NF-AT) és ezáltal a TCR általi jelátvitelt A rapamycin gátolja az IL-2R általi jelátvitelt

20 A NAGY AFFINITÁSÚ IL-2 RECEPTOR SZERKEZETE, MŰKÖDÉSE
γ α β CITOSZKELETON Génátírás Proliferáció

21 A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA
adhézió kostimuláció felismerés A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA IL-2 IL-2Rα IL-1 IL-2R kis affinitás nagy affinitás IL-2 transferrin inzulin PROLIFERÁCIÓ

22 NEM ANTIGÉN SPECIFIKUS
A CIKLOSPORIN A ÉS AZ FK506/PROGRAF IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK HATÁSMECHANIZMUSA TCR-CD3 Egyéb receptor Inaktív foszfatáz Aktív foszfatáz FK506 CSA A citoplazmatikus NF-AT defoszforilációja kiváltja a sejtmagba való transzlokációt FKBP2 izomeráz Ciklofilin A izomeráz Citokinek, aktivációs molekulák IL-2, IL-2R TGF NEM ANTIGÉN SPECIFIKUS

23 A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T-LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ
Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani

24 Veszély hipotézis és kostimuláció
Full expression of T cell function and self tolerance depends upon when and where co-stimulatory molecules are expressed. Saját antigéneket kifejező sejt APC Nincs veszély Apoptotikus sejthalál Ártalmatlan jelek nem aktiválják az APC-ket, így az immunrendszert Fuchs & Matzinger 1995

25 VESZÉLY A veszély hipotézis APC
Nekrotikus sejthalál Pl. szöveti károsodás, vírusfertőzés Patogén felismerés APC VESZÉLY Veszély jelet érzékelő APC-k kostimulátor molekulákat fejeznek ki, T sejteket aktiválnak – immunrendszer aktiválása

26 A T SEJTNEK KÉT SZIGNÁLRA VAN SZÜKSÉGE A TELJES AKTIVÁCIÓHOZ
Antigént nem prezentáló APC Aktivált APC Nyugvó APC B7 B7 CD4 CD4 CD4 CD28 CD28 CD28 2 1 1 2 T sejt aktiváció T sejt anergia Nincs hatás ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEGÁLÁS

27 1 Anergia Antigén Naív T sejt Csak szignál 1
IL-2 IL-2R 1 Antigén Csak szignál 1 Epitéliális sejt A T sejt nem képes IL-2-t termelni Nincs proliferáció és klonális expanzió Immunszupresszív szerek - mindenféleT sejt funkció gátlás (nem specifikus) Csak szignál 1 (szignál 2 nélkül) – T sejt válaszképtelenség egyetlen specifikus antigénre Saját fehérje epitópok nem klasszikus APC-ben prezentálva Pl. epitél sejt

28 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B sejt – oldott fehérjék, toxinok Makrofág – extracelluláris patogének, (baktérium, élesztő) – apoptótikus sejtek Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejtek

29 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejt nyirokszövet, perifériás vér BCR-közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) kis antigén dózis kostimuláció toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofág nyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis FcgR, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) nagy antigén dózis intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis kismértékű vírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DC afferens nyirok nem jelentős CIIV Érett DC Nyirokcsomó T-sejtes terület nincs sejtfelszín nagyon hatékony

30 A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SAJÁTSÁGAI
Makrofág Dendritikus sejt B - limfocita Ag felvétel fagocitózis fagocitózis +++ Ag-specifikus Ig vírus fertőzés MHC expresszió kiváltható +/ állandó állandó baktérium, citokin éretlen/érett +++/ aktiváció ++++ Bemutatott Ag részecske Ag fehérje oldott fehérje intra/extracelluláris virus fehérje, allergén toxin patogének apoptótikus sejt Kostimuláció kiváltható +/ állandó kiváltható +/+++ éretlen/érett +++/++++ Lokalizáció limfoid szövet limfoid szövet limfoid szövet kötőszövet kötőszövet perifériás vér testüregek epitélium Nyirokcsomó egyenletes éretlen – szövet tűsző érett – T-sejtes terület

31 A DENDRITIKUS SEJTEK EREDETE, FEJLŐDÉSE
CSONTVELŐ CD34+ ŐSSEJT A DENDRITIKUS SEJTEK EREDETE, FEJLŐDÉSE LIMFOID ? CLP CMP MIELOID CD34+ CLA- CD11c+ CD1a- Intersticiális CD34+ CLA+ CD11c+ CD1a+ Langerhans/LC DC1 Makrofág CD14+ Monocita/preDC1 DC2/plazmocitoid preDC2 CD4+ IFNα VÉR SZÖVET

32 Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR)
Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Makrofág Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Dendritikus sejt NYIROKSZÖVET VÉR SZÖVET

33 Végrehajtó és emlékező
A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET Végrehajtó és emlékező T sejtek NYIROKKERINGÉS Aktivált DS Gyulladás Kórokozó VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek Szöveti DS DS ÉS T SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ ANTIGÉN

34