Biológiai ritmusok Détári László

Az előadások a következő témára: "Biológiai ritmusok Détári László"— Előadás másolata:

1 Biológiai ritmusok Détári László
evolúció ritmikus környezetben zajlott – életfolyamatok ritmikusak 1700-as évektől tudjuk, hogy állandó környezetben fennmaradnak – óra számos misztikus tulajdonság, pl. T független a hőmérséklettől változó hőmérsékletűekben is – nincs óra, nincs állandó környezet a vita 1972-ben dőlt el: Irvine Zucker és Robert Moore egymástól függetlenül: SCN roncsolása patkányban magatartási aritmiát okoz Détári László

2 2/33 A ritmusok fajtái mit nevezünk ritmusnak az élő szervezetben? – körülbelül azonos időközönként ismétlődő jelenségeket belső irányítottságú ritmusok: légzés, szívverés, bélmozgás, agyhullámok, stb. külső tényezők által meghatározott ritmusok: egyes madarak éneke belső óra által irányított ritmus, szinkronizáló tényezők (Zeitgeber) a környezet ritmusaihoz igazítják – ennek hiányában szabadonfutó ritmus

3 A külső-belső ritmusok leírása
3/33 A külső-belső ritmusok leírása De Mairan (1729): a mimóza levélmozgása sötétben is fennmarad

4 A ritmusok típusai periódusidő – a geofizikai változó szabja meg:
4/33 A ritmusok típusai periódusidő – a geofizikai változó szabja meg: tidális: ár-apály ritmus periódusidő: 12,8 óra szinkronizáló tényező: nyomás, mechanikai ingerek napi: napi ritmus periódusidő: 24 óra szinkronizáló tényező: fény, (hőmérséklet, aktivitás) lunáris: holdhónapos ritmus periódusidő: 29,5 nap szinkronizáló tényező: telehold? annuális: éves periódusidő: 365 nap szinkronizáló tényező: ???

5 5/33 Cirkannuális ritmus

6 Cirkadian ritmus hörcsögben
6/33 Cirkadian ritmus hörcsögben

7 A cirkadian periódusidő hőmérsékletfüggése
7/33 A cirkadian periódusidő hőmérsékletfüggése

8 8/33 A fény hatása állandó fényben (LL) nappali és éjszakai állatok periódus ideje másképpen változik: Aschoff szabály: nappali állat: fényintenzitás nő, T csökken éjszakai állat: fényintenzitás nő, T nő cirkadian szabály: nappali állat: fényintenzitás nő, W/S nő éjszakai állat: fényintenzitás nő, W/S csökken a fény nagy hatását mutatja a perzisztens ösztrusz is rövid fényimpulzusok a ritmusok fázishelyzetét módosítják

9 9/33 Fázis-válasz görbe Hannibal, Cell & Tissue Res. 309:73,2002

10 Fázis-válasz görbe (PRC)
10/33 1-Húslégy 5-páncélos ostoros 9-őzegér 2-Coleus 6-szúnyog 10-egér 3-csótány 7-arany hörcsög 11-denevér 4-Euglena 8-őzegér 12-ecetmuslica

11 Mire jó a biológiai óra? navigáció csillagászati objektumok alapján
11/33 Mire jó a biológiai óra? a változások előrejelzése – üreglakó, ár-apály zónában élő állatok navigáció csillagászati objektumok alapján „méhek tánca” – tájékozódás a Nap állása alapján a nappalok hosszának mérése – fotoperiodizmus a szaporodás időzítése – Palolo férgek „kapuzás” – egyszer bekövetkező események időzítése – Drosophila kikelése

12 Palolo (mbalolo) ünnep
12/33 Palolo (mbalolo) ünnep jan. febr. márc. ápr. máj. jún. júl. aug. szept. okt. nov. dec. jan. febr. márc. ápr. máj. jún. júl. aug. szept. okt. nov. dec. I II III IV. 9:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 3:00 6:00 24:00

13 A napi ritmusok mester órája
13/33 A napi ritmusok mester órája a legkönnyebben vizsgálható és talán legfontosabb a napi ritmus a látópálya mentén keresték, sorozatos irtásokat végezve két csoport, egymástól függetlenül, és egyidőben találta meg az emlősök óráját: Stephan and Zucker, 1972 Moore and Eichler, 1972 a látóideg kereszteződése fölött, a hipotalamusz előtt található páros mag: nucleus suprachiasmaticus más állatfajokban is a látópályához kapcsolódik

14 Publikációk az SCN-ről
14/33 Az SCN elhelyezkedése Publikációk az SCN-ről az SCN a látóideg kereszteződése felett helyezkedik el páratlan karrier, egyik legtöbbet vizsgált struktúra, elmúlt 10 évben évi 200 cikk

15 15/33 SCN irtás patkányban

16 Alapkérdések az óra működéséről
16/33 Alapkérdések az óra működéséről Hogyan generálja a ritmust? a továbbiakban először anatómia, majd fiziológia, ezen belül 3 aspektus

17 Az óragének felfedezése
17/33 Az óragének felfedezése 1985 – Martin Ralph – tau-mutáns hörcsög állandó sötétben rövid periódus idő, mendeli öröklésmenet (20/22/24) áttörés 1994-ben forward genetikai megközelítéssel – Vitaterna (PhD-s) Clock mutáns az első 42 egér között a mutáció hatására kiesett egy glu-ban gazdag régió, ami a bHLH tipusú transzkripciós faktorokra jellemző a géntermék tehát transzkripciós faktor van benne egy PAS domain is – dimerizáció lehetősége más hasonló fehérjékkel

18 Az óra mechanizmusa lebomlás B Bmal1 Clk Clock C B P Per1-3 Cry Cry1-2
18/33 Az óra mechanizmusa B Bmal1 Clk Clock C B P Per1-3 Cry Cry1-2 P Cry lebomlás

19 Alapkérdések az óra működéséről
19/33 Alapkérdések az óra működéséről Hogyan generálja a ritmust? Hogyan igazítja a ritmust a külvilág ciklusaihoz? a továbbiakban először anatómia, majd fiziológia, ezen belül 3 aspektus

20 A retina rétegei fény 20/33 Szentágothai, Medicina, 1971, Fig.8-60
Berne and Levy, Mosby Year Book Inc, 1993, Fig. 9-6

21 Fényérzékeny ganglionsejtek a retinában
21/33 Fényérzékeny ganglionsejtek a retinában 1 mm magvakítás – nincs alkalmazkodás a fényhez mutáns egér pálcika és csap nélkül – van alkalmazkodás – ganglion sejtek érzékelik a fényt speciális csoport, PACAP tartalommal – kettős jelölés – ezek vetülnek az SCN-re milyen pigment érzékeli a fényt? kettő jött számításba: cryptokróm (kékre érzékeny) és melanopszin (halak és kétéltűek melanoforáiban írták le) előbbi az óramechanizmusban szerepel, utóbbi 2002 decemberi két Science cikk szerint fontosabb – knockout egérben jelentős kárododást szenved a fényhez alkalmazkodás a melanopszin tartalmú sejtek PACAP-ot is tartalmaznak és vetülnek kapnak pálcika és csap bemenetet is a macskában leírt W ganglion sejteknek felelnek meg Hannibal, J., Cell Tissue Res., 309:73, 2002

22 Ganglionsejtek a retinában
22/33 Ganglionsejtek a retinában Berne and Levy, Mosby Year Book Inc, 1993, Fig. 9-16

23 Az SCN bemenetei CTX, BF, HT, stb. raphe SCN retina IGL shell core GHT
23/33 Az SCN bemenetei CTX, BF, HT, stb. raphe 5-HT az SCN bemenetei – eltérés a core és a shell között a funkció kérdéses shell NPY core SCN GHT retina Glut PACAP IGL RHT

24 Alapkérdések az óra működéséről
24/33 Alapkérdések az óra működéséről Hogyan generálja a ritmust? Hogyan igazítja a ritmust a külvilág ciklusaihoz? Hogyan továbbítja a generált ritmust az agy többi részéhez? a továbbiakban először anatómia, majd fiziológia, ezen belül 3 aspektus

25 SCN aktivitás in vivo SCN HT 25/33
évek óta végzünk kísérleteket a leideni egyetem élettani tanszékével in vivo és invitro MUA, 125 mikronos elektród, olykor egysejt aktivitás is fény szakaszban magasabb aktivitás éjjeli és nappali állatokban egyaránt, állandó sötétben tartott állatokban hasonló a helyzet szeletben is, a szeletkészítés előtti időhöz mérve patkányban a fordított aktivitás miatt rögtön látni, jó helyen van-e az elektród kisülés éjsaaka közepén 0.7, nappal közepén 1.4 Hz saját méréseinkben (9 sejt legalább 48 órán át) minden sejt oszcillátor a gének miatt, a NyP változás módosítja feltehetően a kisülést – mi szinkronizál? a sejtek GABA-t tartalmaznak, de gátlással is lehet szinkronizálni – ugyanakkor egyesek szerint nappal, mások szerint éjjel serkent a GABA a Cl gradiens megváltozása miatt, megint mások szerint mindig gátol a kisülés viszont nem kell az óra működéséhez: TTX és lidokain kérdés egyáltalán szinkronizáltak-e HT Meijer Meijer, J.H., Watanabe, K., Schaap, J., Albus, H., Détári, L.., J. Neurosci. 18(1998):9078

26 Az SCN aktivitása in vitro
26/33 Az SCN aktivitása in vitro

27 27/33 CT 6 CT 3 CT 9 CT 0 CT 12 éjjel sokkal nagyobb válasz, de azonos előjelű mindig, annak ellenére, hogy a fázis-válasz görbe mást hatást mutat az éjszaka elején és végén CT 21 CT 15 CT 18 Meijer, J.H., Watanabe, K., Schaap, J., Albus, H., Détári, L.., J. Neurosci. 18(1998):9078

28 A tobozmirigy verébben
28/33 A tobozmirigy verébben megvakított veréb, fény-sötét viszonyok között 1 - tollak kitépése a hátról 2 - tollak kitépése a fejről 3 - újranőtt tollak kitépése 4 - tus a fejbőr alá 5 - bőr és tus lekaparása

29 29/33 A tobozmirigy szerepe

30 Az SCN kimenetei PVN medial HT IGL egyéb célpontok SCN shell core MPOA
30/33 PVN medial HT MPOA PVN, sPVN DMH, VMH IGL legfontosabb kapcsolatok kiemelni a tobozmirigy szabályozását a szimpatikus idegrendszeren keresztül endokrin sejtek CRF, TRH, GnRH vegetatív sejtek szimpatikus, paraszimpatikus integráló sejtek egyéb célpontok SCN shell core

31 Egy óra – több óra számos szervben megvan az óra mechanizmus
31/33 Egy óra – több óra számos szervben megvan az óra mechanizmus ez magyarázza az izolált szervek fennmaradó ritmusát a mester óra a hormonális rendszeren és a magatartáson át szabályoz szétválhatnak egymástól a ritmusok: időzónán át utazás vakok etetési idő limitálása egyes esetekben állandó körülmények közé helyezés is

32 Deszinkronizáció emberben
32/33 Deszinkronizáció emberben

33