Betegség-orientált kutatás-technológiai platform

Az előadások a következő témára: "Betegség-orientált kutatás-technológiai platform"— Előadás másolata:

1 Betegség-orientált kutatás-technológiai platform
VAP-1/SSAO inhibitort tartalmazó új gyógyszerkészítmények kutatására és fejlesztésére Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonsági Centrum Résztvevők: II. Belgyógyászati Klinika, Bőrklinika, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Gyógyszerhatástani Intézet, Szemészeti Klinika, Szerves Vegytani Intézet Tüdőklinika/Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet (Témavezető: Mátyus Péter)

2 Vaszkuláris adhéziós fehérje-1
Amin-oxidáz (SSAO) enzim-funkció: aminok oxidatív dezaminálása pl. metilamin és aminoaceton endogén aminok esetében toxikus aldehidek: Adhéziós-funkció: Leukociták gyulladás helyére történő transzmigrációjában vesz részt Előfordulás: Érfalban, simaizomsejtekben, tüdőben és gyulladásos szövetekben nagy mennyiségben.

3 Integrins and immunglobulin-
Vaszkuláris adhéziós protein-1 (VAP-1) és leukocita transzmigráció Tethering Rolling Activation Firm adhesion Transmigration Chemotaxis Blood Endothelium Tissue Selecting and mucins Integrins and immunglobulin- superfamily members Chemokines Chemokines CD73 CD73 CD26 CD26 VAP1 VAP1 Sheddases CD38 CD38 CD157? CD157? ART2? CD39? CD39? Autotaxin? Autotaxin?

4 CÉLOK és EREDMÉNYEK 1. VAP-1/SSAO biomarker és/vagy terápiás célpont?
Fehérje és enzim-aktivitás méréssel klinikai minták kvantitatív analízise gyulladásos (gastrointestinális; cisztás fibrózis - COST-projekt) és daganatos (melanoma) betegségekben: ˃50 humán szövetminta (és szérum) analízise,cél ca. 100 beteg 2. VAP-1 inhibitorok terápiás értéke? i) Vizsgáljuk gyulladásos szembetegségek állatmodelljein: VAP-1 inhibitor hatásos cornea neovascularizációban Preliminary studies of the effects of vascular adhesion protein -1 inhibitors on experimental corneal neovascularization. J. Neural. Transm., 118, (2011). Uveitis modellen (kooperáció: M. Petrash, University of Colorado)

5 CÉLOK és EREDMÉNYEK 2. VAP-1 inhibitorok terápiás értéke? folyt.
ii) Vizsgáljuk: VAP-1 inhibitorok hatása daganatos modellen : in vitro négy sejtvonalon folyamatban iii) Vizsgáljuk: Ismert gyógyszer új alkalmazása VAP-1 gátlóként (találmányi bejelentés) Klinika II fázis retinopátia kezelésére 3. Új inhibitorok: új fejlesztési jelöltek? i) Egy új inhibitorunk (találmányi bejelentés, nemz. fázis) preklinikai fejlesztése - vizsgálat in vivo állatmodelleken - in vitro farmakokinetikai analízis Semicarbazide sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein-1: a patent survey. Expert Opin. Ther. Patents, 21, 1-19 (2011).

6 ii) In silico módszerek új VAP-1 gátlók azonosítására
CÉLOK és EREDMÉNYEK ii) In silico módszerek új VAP-1 gátlók azonosítására VAP-1/SSAO inhibitor adatbázis összeállítása fehérje-inhibitor kölcsönhatás: dokkolás - QSAR és farmakofor modellek in silico szűrésre: NCI és ZINC adatbázisok iii) Új vegyületek szintézise és in vitro enzimaktivitás vizsgálata ca. 15 vegyület szintézise és vizsgálata történt meg

7 SSAO és a kötőhely

8 A kötőhely kulcsszereplői: hidrofób zseb és Asp-386

9 ÖSSZEFOGLALÁS i) Humán biobank létrehozása és analízise (VAP-1/SSAO)
ii) VAP-1 inhibitor terápiás célra történő fejlesztése a) Molekulatervezés és szintézis, in vitro in vivo (állat) vizsgálatok – egy vegyület részletes vizsgálata b) Új alkalmazás (‘Old drug – New application’) Fázis II klinikai vizsgálat