Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László

Az előadások a következő témára: "Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László"— Előadás másolata:

1 Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László
SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2018.

2 Kromoszómális betegségek
Monogénes megbetegedések Poligénes megbetegedések Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai Mitochondriális betegségek

3 Nemre korlátozódó öröklődés
az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

4 X Y X Y Részleges nemhez kötöttség
X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over X Y X Y

5 Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

6 Fenotípus = Genotípus + Környezeti hatások
Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások

7 Genetikai meghatározottság vizsgálata
Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek

8 Családfa-analízis fő szempontjai
Vertikális – horzontális dimenziók Szülők Biokémiai – Immunológiai markerek Molekuláris genetikai markerek A betegség típusa Speciális szempontok Ikrek Vérrokonok közötti házasságok Ragadvány nevek Etikai kérdések

9 Heritabilitás Beltenyésztés Szabad párválasztás x x x Utódok testsúlya
Anya testsúlya Anya testsúlya

10 Heritabilitás r b h2 = b = gén-frekvencia
r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)

11 „diszkontinuus” eloszlás
Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás

12 Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

13 Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása
Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

14 Minor gének – Normál eloszlás
Testmagasság Testsúly IQ Vvt. méret Vérnyomás IQ = Mentális kor Testi kor

15 Testmagasság Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások
- ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén Testmagasság -Apa Test- magas- ság - Fiú

16 Testsúly Hasonlóság: utód /anya > utód /apa Gének Környezeti
tényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa

17

18 A bőrszín öröklődése (1)
1913 Davenport 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AbBb AAbb AaBb Aabb aaBB aaBb aabb Több bőrszín mint amennyi számított variáció !

19 Bőrszín öröklődése (2) Elméleti eloszlás több gén esetében

20 Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők:
melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanin tartalom gén - 12< allél - nincs domináns allél (!)

21 Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség
Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusok Pylorus-stenosis

22 Számos felnőttkori betegség
poligénes / multifaktoriális: Rheumatoid arthritis Epilepsia Gyomorfekély Schizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet.

23 Ikrek Egypetéjű Kétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés
Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl. USA % Európa % Nigéria % DE: Japán 0.4 – 0.7% Befolyásoló tényező: anya kora éves

24 Egypetéjű, monozygotikus ikrek:
Egy zygótából alakulnak ki Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek: Két petesejt termékenyül meg Két amnion Két chorion

25 Monozygotikus ikrek placentalis membránjai
Diamniotikus, dichorionikus 25% Ik1 Ik2 MZ DZ Diamniotikus,monochorionikus Ik1 Ik2 Ik1 Ik2 75% MZ Monoamniotikus,monochorionikus

26 Concordancia Concordancia fokok: MZ DZ Egygénes 100% mint testvér
Kromoszómális 100% mint testvér Poligénes <100% mint testvér Testi-sejt mint testvér mint testvér Mitochondriális 100% 100%

27 Jelleg/Betegség - Ikrek
MZ DZ [%] [%] Vércsoport Szemszín Dongaláb Schizophrenia Diabetes

28 Ujjlenyomat Korreláció Elméleti érték Szülő – gyermek 0.48 0.5
Anya – gyermek Apa – gyermek Anya – Apa Fiú és lánytestvérek Egypetéjű ikrek Kétpetéjű ikrek

29 Elválasztott ikrek Jelleg H2 Intelligencia 0.70 Problémamegoldó 0.62
gondolkodás Beszédkészség Emlékezőképesség Viselkedésbeli jellegek

30 Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki DZ2 - MZ2
Számítása: 2 = variancia H= 0 Nincs genetikai meghatározottság H= 1 100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása

31 Multifaktoriális öröklődés
Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi nő arány Pylorus stenosis > 0.78 Dongaláb > 0.67 Spina bifida < 0.41 Anencephalia < 0.32 Csípőficam < 0.25

32 Genome wide association studies (GWA)
Low-frequency variants

33 Multifaktoriális jellegek/betegségek
Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi 10x ffi 35x ffi ! nő nő 20x nő 70x

34 Multifaktoriális jellegek analízise
Kapcsoltság vizsgálata „Sister-brother” vizsgálatok Asszociáció analízis Mutáció vizsgálat

35 Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója
Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonok közötti rizikó fokozott

36 Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus
Küszöb Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. Mégis vannak betegek és egészségesek ld. spina bifida, farkastorok A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak.

37 Nyúlajak és farkastorok
A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó egészséges nyúlajak farkastorok Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése

38 Rizikó első-fokú rokonság esetén
Genetikai terheltség foka Küszöb Populáció átlaga Elsőfokú rokonok Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Küszöb Első- fokú rokon Rizikó Normál populáció A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.

39 Genome wide association studies (GWA)
Gén-hálózatok

40 Kópia-számbeli eltérések

41 Manhattan plot

42 Epigenetikus hatások

43 ? ? ! ?

44 J.S. Bach ( )

45 Galton ( ) Darwin ( )

46 Hemingway Van Gogh Mahler Mániás-depresszió Schumann Woolf Poe

47 Schumann munkássága és betegségének stádiumai

48 Mitochondriális öröklődés
A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. mtDNS anyai eredetű homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

49 mt-DNS Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mch.
20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol Nincsenek intronok Kevés szabályozó génje van Nincsenek hisztonok Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható 22 tRNS, 2 rRNS

50 Az emberi mt-DNS rRNS Cyt b ND1; 2 ND3-6 I. III. II. ATP-syntase

51 mtDNS mutációi mtDNS gének duplikációi tRNS és rRNS gének defektusai
missense mutációk – respiratorikus lánc enzimeinek érintettsége

52

53 Mitochondriális betegségek
Cardiomyopathia tRNS Diabetes dupl.; tRNS Süketség rRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.) dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber) ND Encephalomyomathia (MELAS) tRNS Myocloniás epilepsia tRNS Myopathia tRNS, COX III Pancreas sy. dupl. Retinitis pigmentosa ATP-ase

54 Mitochondrium - Diabetes

55 Mch myopathia Számos köteg Egyetlen köteg Kóros Mch Kristály
kötegekkel Kóros Mch tömeg

56 Mch-betegségek közös jellemzői
Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöbveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek Eltérés szövetek között a heteroplasmia miatt Kifejezetten nagy deletiok nem öröklődnek - szelekció

57 mtDNS öröklődése Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben

58 mtDNS öröklődése Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben

59 mtDNS – Igazságügyi-orvostan
Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető

60 Thomas Jefferson Y-krsz, mt-DNS

61 Populáció genetika alapjai
A gének relatív frekvenciája konstans AA + Aa + aa p2 2pq q2 Hardy-Weinberg szabály A = p B = q A p a q AA p2 Aa pq aa q2 p + q = 1

62 Idézett irodalom és képanyag:
Human pedigree analysis 2 – Chromosomal Mosaicism – Mitochondrial Inheritance – Mitochondrial Mutation Analysis – Forensic Use of Mitochondrial DNA – Pedigree of Mitochondrial Inheritance – Douglas C. Wallace: Mitochondrial Diseases in Man and Mouse Science, 283: (1999)

63 Idézett irodalom és képanyag:
Polygenic Inheritance – Human genetics – Multifactorial Inheritance – Multifactorial Inheritance –