Mi teszi különlegessé ezt a betegséget

Az előadások a következő témára: "Mi teszi különlegessé ezt a betegséget"— Előadás másolata:

1 Mi teszi különlegessé ezt a betegséget
HIV/AIDS Mi teszi különlegessé ezt a betegséget A fertőzés terjedése A hosszú látencia idő Az általában letális kimenet A terápiás lehetőségek korlátozottsága A klinikai kép diverzitása A vakcináció problematikája HIV: az etiológiai ágens HIV betegség: általános megnevezés,a vírus fertőzés következménye ismérveit l. fent AIDS: szerzett immunhiányos tünet együttes klinikai fogalom, a HIV betegség azon stádiuma amikor az indikátor-betegségek jelentkeznek.

2

3

4

5

6

7 Osztályzás Retroviridae—Lentivirinae---HIV,SIV HIV1: pandémiát okoz
Tipusai: M,O,N ( main,outer,nonM-nonO) M altipusai: A-J (B: Eu.,US, C: Afrika) Sejttropizmus: T, M Sejtpatogenitás: Si, NSi HIV2: endémiát okoz (Ny.Afrika) Kevésbé virulens Tipusai: A-E Simian tipusok: SIVcpz, SIVsm A humán tipusok eredete

8 A virion szerkezete és tulajdonságai
Helikális RNP, ikozahedrális core, komplex burok Pozitív egyszálú RNS, két szegmens Enzimek: reverz transzkriptáz integráz proteáz tRNS primer Struktúr-fehérjék: gp 120, gp 41, gp 24, stb --ellenállás külső behatásokkal szemben

9 A HIV betegség patogenezise
A vírusreplikáció folyamata Adszorbció Receptor : CD4 Koreceptorok : kemokin receptorok CCR5 : M-tipusú partikulák receptora (DC, mf, CD4) primer fert. során CXCR4: T-tipusú partikulák receptora (akt.T sejt) fert. későbbi szakaszában Internalizáció: gp 41 Reverz transzkripció: cDNS, provírus Integráció és aktiválódás

10 produktiv látencia fertőzés (integrált c DNS)

11 A virusgenom szerkezete, a replikáció szabályzása

12 A HIV genom szerkezete:
LTR és szerepe az integrációban Strukturgének: gag, pol, env Regulációs régió : tat, rev, nef, vif Komplex, szegregált génblokkok Funkciójuk: infektivitási faktorok, RNS processing LTR szerepe a transzkripció regulációjában Promóter/enhancer Celluláris transzkripciós faktorok kötőhelye (aktiválást eredményez!) .

13 Néhány regulációs gén:
Tat: transzaktiválás ( RNS „processivity”) Nef: az MHC-I szintézisét gátolja  csökken a CTL ölőhatás Vif: az APOBECC3G (a természetes imm. eleme retrovírusokkal szemben) működését gátolja (ubikvitinálás proteoszóma degradáció) (APOBEC3G = deamináz : CG , mutáció a vírus DNS-ben csökkent inf.)

14 Sejtek, amelyek a fertőzés célpontjai
CD4 T sejtek Ezekben történik a virus replikáció A sejtek pusztulása a kórfolyamat meghatározó tényezője Makrofágok Kevésbé permisszivek A friss fertőzésben az M tipus dominál fokozatos eltolódás T tipus irányába Szerepe: --vírusrezervoir --virus-transzport (kpir, tüdő) --aktivált mf. : apoptózist indukál („bystander” T sejtek) --szerepük az idegsejtek károsodásában

15 Dendritikus sejtek Idegsejtek
-a nyálkahártyák tartalmazzák ezeket a sejteket (genitálék, rectum) ezek „találkoznak” elsőként a vírusokkal -DC-k kettős szerepe: Vírustranszport a nyirokcsomókba Iniciálják a T-sejt választ Idegsejtek Galaktocerebrozid receptor?? Makrofágok szerepe a fertőzésben: Közvetlen: vírus transzport - toxikus citokinek termelése (aktivált mf.) Közvetett: MCP-1 (kemotaktikus faktor) termelés infiltráció gyulladás NB! Az AIDS-hez társuló dementia gyakorisága : % !!

16 A HIV betegség immunpatogenezise
A HIV fertőzés következtében mind a természetes mind a szerzett immunitás károsodik. Közvetlen (citopátiás) és közvetett (patológiás mediátorok) hatások érvénysülnek. A csökkenés üteme: sejt/ul/év A kritikus érték: sejt/ul A csökkenés következménye: Megszünik: Az immunreguláció ( kostimulációs szignálok hiánya) Immunmemória Más patogénekkel szembeni védelem Komplex válaszadási képtelenség alakul ki A CD4 sejtek depléciója

17 A sejtszámcsökkenés okai:
A vírusreplikáció Közvetlen: CPE Közvetett: syncytium képződés „bystander” effektus ( környező nemfertőzött CD4 sejtek) --T sejtek CD4 receptora sol. gp120-at kötnek a sejt „targetté” válik : CTL, ADCC -- a TCR sol. vírusantigént köt: AICD apoptózis --vírusfehérjék okozhatják( Tat, Nef, gp120) --gp120/CD4 kötődés a szignálrendszert megzavarja (anergia v. apoptózis) A haematopoiezis zavara (CD4 utánpótlás megszünik) --Hiv-indukált citokinek zavarják a T sejt ontogenezist --a csontvelői progenitor sejtek (CD34) is fertőződnek

18 Az immunrendszer aktiválódása
Döntő szerepe van a T sejt pusztulásában (a HIV-fertőzött sejtek közvetlen pusztulása nem ad magyarázatot az immunrendszer összeomlására) Pontos háttere még nem tisztázott Krónikus immun-hiperaktiváció,amely generalizált immunszuppresszióhoz vezet Néhány HIV antigén szuperantigénként viselkedik  aspecifikus aktiválódás Az aktivált állapotra jellemző citokinek fokozzák a vírus-transzkripciót (ujabb immunstimulus) Virus-elemek (nef, tat, gp120) perzisztens immunstimulust idézhetnek elő pl.: gp120 citokin receptorokkal, ill. ismeretlen sejtreceptorokkal lép kölcsönhatásba

19

20 Molekuláris mimikri, amely alloaktiváláshoz vezethet (megfelelő, érzékeny
HLA-tipushoz tartozó egyének esetében)

21 Generalizált immunszuppresszió
CD4, CD8, DC sejtszám rohamos csökkenése Limfoid szövetek destrukciója következik be Általános immuhiányos tünetek: Opportunista fertőzések Daganatos betegségek Gyenge válasz elékeztető oltásra

22 Virusstratégiák az immunválasz elkerülésére
--Variabilitás (magas mutációs ráta) humorális immunválaszt kerüli ki --MHC –I expresszió leszabályzása (Nef) CMI elkerülése --Th1Th2 eltolódás  Th2 citokinek gátolják CMI-t (a virus intracelluláris!) --Természetes imm.válasz gátlása  TLR eredetű szignálút gátolt (Nef,Vpu,Vpr  NFkB)

23 Antiretrovirális terápia
Nukleozid/nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) Zidovudin (AZT) Didanozin Zalcitabin Lamivudin Etc. Nem-nukleozid analóg RTI Delaviridin Nevirapin Efavirenz

24 Proteáz inhibitorok (PI)
Saquinavir Indinavir Ritonavir Egyéb,új gyógyszerek Adszorbciógátlók Koreceptor antagonisták gp41 inhibitorok Integráz inhibitorok Transzaktiváció gátlók Kombinált terápia (HAART) Virusrezisztencia megakadályozása,hatásosabb virusgátlás Életminőség javítása

25 Kombináció kiválasztása: Függ: genetikai háttér Virus tipusa CD4 szám
Farmakológiai viszonyok Mellékhatás/tolerálhatóság Etc. Ajánlott kombinációk: 2 NRTI +PI 2 NRTI +NNRTI 3 NRTI Problémák a HAART kezeléssel kapcsolatban: anyagcsere problémák (lipodistrophia,inzulinrezisztencia,mito- kondriális-,máj-toxicitás, gyógyszerkölcsönhatás, compliance, költségek,etc.)

26 Rezisztencia HIV fertőzéssel szemben (long term non-progressors)
Mutáns CCR5 allél („delta 32”) hordozók, homozygota Kaukázusi, kb.1% gyakorisággal (pestis rezisztencia???) Ritka HLA haplotipusok Konzervatív HIV epitóp (pl.: p24, proteáz) prezentálása  hatékony CTL !! Egyéb, nehezen igazolható hipotézisek