A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány

Az előadások a következő témára: "A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány"— Előadás másolata:

1 A HIV-fertőzés ezer arca: a vírus, a betegség, a járvány
Müller Viktor ELTE Biológiai Intézet

2 Bevezetés: a komplexitás
cikkek (PubMed): HIV: (tavaly napi 40) AIDS: Még mindig nem tudjuk: Hogyan okozza a vírus a betegséget? A ritka tünetmentes hordozók miért nem betegszenek meg?

3 A vírus

4 Forrás: http://visualscience.ru/en/illustrations/modelling/hiv/
A szürke izék humán sejtfelszíni fehérjék, pl MHCII.

5

6 A vírus életciklusa és felépítése
Fúziógátlók Receptor-antagonisták Reverztranszkriptáz-gátlók Integrázgátlók A receptor-antagonista a humán koreceptorhoz (CCR5) köt, a fúziógátló pedig a gp41-hez – de lényegében mindkettő a fúziót gátolja. Hogyan hatnak a gyógyszerek? Proteázgátlók Érésgátlók GYÓGYSZERKOKTÉL!

7 A betegség lefolyása Kaposi-szarkóma, Candida, pneumocystosis,
toxoplasmosis, CMV A C. albicans egy egysejtű élesztőgomba, ami normális esetben békésen éldegél a bélben, HIV-fertőzöttekben nyelőcsőgyulladást okoz. A Pneumocystis carinii egy másik egysejtű gomba, ami immunszuppresszió esetén tüdőgyulladást okozhat. A Toxoplasma gondii egy protista egysejtű (a malária kórokozójához hasonlóan az Apicomplexa törzsbe tartozik), ami immunszuppresszió esetén halálos kimenetelű agyhártyagyulladást okozhat. A citomegalovírus (CMV) egy herpeszvírus, ami immunszuppresszió esetén májgyulladást, vakságot, tüdőgyulladást okozhat.

8 A betegség lefolyása Aki megfertőződik, fertőzött marad.
Lassú, visszafordíthatatlan károsodás. Máig sem értjük, mi történik... Kezelhető, de nem gyógyítható. élethossziglan tartó kezelés kezeléssel majdnem tökéletes egészség

9 James Huctwith, kanadai HIV+ festőművész festménye.

10 A betegség lefolyása Aki megfertőződik, fertőzött marad.
Lassú, visszafordíthatatlan károsodás. Máig sem értjük, mi történik... Kezelhető, de nem gyógyítható. élethossziglan tartó kezelés miért baj, ha a beteg rendszertelenül szedi a gyógyszereket?

11 Globális becslések, 2014 vége
A járvány Globális becslések, 2014 vége HIV-fertőzöttek száma 36,9 millió [34,3 – 41,4 millió] Új fertőzések 2014-ben 2,0 millió [1,9 – 2,2 millió] AIDS-halálozás 2014-ben 1,2 millió [0,98 – 1,6 millió] Ezzel a HIV vezeti a fertőző halálokok listáját, de évről évre javulnak a halálozási statisztikák. Csak azért nem taszították még le a trónról, mert a malária- és a tuberkulózishalálozások száma is csökken.

12 Adults and children estimated to be living with HIV  2014
Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.3 million – 1.8 million] North America and Western and Central Europe 2.4 million [1.5 million – 3.5 million] Middle East & North Africa [ – ] Caribbean [ – ] Asia and the Pacific 5.0 million [4.5 million – 5.6 million] Sub-Saharan Africa 25.8 million [24.0 million – 28.7 million] Latin America 1.7 million [1.4 million – 2.0 million] Total: 36.9 million [34.3 million – 41.4 million]

13 A HIV-fertőzés gyakorisága
2010-es becslések alapján.

14 Globális trendek

15 A terjedés módjai Fejlett országok: homoszexuális férfiak, intravénás kábítószerezés, heteroszexuális kapcsolatok Kelet-Európa: intravénás kábítószerezés DK-Ázsia: prostitúció Afrika: heteroszexuális kapcsolatok (40%-kal több nő fertőzött, mint férfi) Afrikán és a Karib-térségen kívül a nem rizikócsoport népességben nemigen tud terjedni a járvány. USA-ban heteroszexuálisan terjed a feketék és a spanyol ajkúak között.

16 A hazai helyzet Az adatokat gyűjti: Országos Epidemiológiai Központ aktuális felmérés: 2014 végéig

17

18 Összes regisztrált HIV és AIDS eset Magyarországon. Forrás:

19

20

21 A hazai helyzet Összes fertőzések becsült száma: ~4-5 ezer
„Hasraütéses” becslés A fertőzöttek száma az utóbbi években emelkedik. Elsősorban Budapesten, elsősorban homoszexuális férfiak.

22 A HIV eredete

23 A HIV eredete: kronológia
1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése 2008: Orvosi Nobel-díj Françoise Barré-Sinoussi és Luc Montagnier

24 A HIV eredete: kronológia
1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

25 A HIV eredete: kronológia
1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

26 A HIV eredete: kronológia
1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1970: a járvány kezdete Afrikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

27 Honnan jött? Hogyan találhatjuk ki?

28 Honnan jött? Afrika elterjedtség variáció első izolátum
eredeti gazdafaj Afrika

29 A HIV-fertőzés gyakorisága
2010-es becslések alapján.

30 A HIV-1 változatossága Hemelaar et al, AIDS 2011, 25:679.

31 Honnan jött? A genetikai bizonyíték
SIV (majom immundeficiencia vírus) változatok törzsfája A törzsfa Pol fehérjeszekvenciák alapján készült max likelihood módszerrel. A vírusokat a gazdafajok neveivel azonosítom. Színkód: fekete=természetes SIV fertőzések vírusai, piros=HIV vírusok, kék=fogságban v. kísérletesen fertőzött majomfajok vírusai. majomvírusok ugrottak át emberre (zoonózis) a világméretű járványért egy átugrás felelős, de több is lejátszódott viszonylag rövid idő alatt

32 A HIV eredete: kronológia
1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

33 HIV-1: a csimpánz kapcsolat
Legközelebbi rokonunk. Leggyengébb faji határ (species barrier) a kórokozók számára. (A csimpánzok is más majmoktól szedték össze).

34 . Kinshasa A körök csimpánzpopulációkat jelölnek, amelyekből SIV-et próbáltak izolálni. Keele et al Science 2006. A HIV-1 M típusa, amely a világméretű járványért felelős, Kamerun délkeleti részén előforduló csimpánz SIV-ből eredeztethető. A járvány epicentruma viszont Kinshasa, amely a Kongói Demokratikus Köztársaság területén van – a vírusnak valahogyan el kellett ide jutnia.

35 A HIV-2 őse pedig a kormos mangábé vírusa.

36 Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás
„Bushmeat” hipotézis Forrás: Betsem et al, PLoS Pathog 2011 Scars from wounds by a small monkey in picture 1 (participant Bad50), chimpanzee in picture 2 (participant Bad327), gorilla in picture 3 (participant Bak56), picture 4 (participant Sabak36), picture 5 (Bad348), picture 6 (participant Bak132).

37 Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás
„Bushmeat” hipotézis Miért nem történt meg hamarabb?

38 Robbanásszerű urbanizáció (Kinshasa)
a, Map of west-central Africa showing major rivers, and cities with explosive population growth in the twentieth century. Chimpanzees carrying the SIV strains most closely related to the viruses of HIV-1 group M have been found in southeast Cameroon (red ring). b, Léopoldville in 1896 (view from Mount Léopold) and c, around 1955 (the commercial centre). Nature 455, (2 October 2008)

39 A járvány lehetséges okai
Urbanizáció, prostitúció, nemi betegségek Motorizáció: hosszú távú kapcsolatok A korábbi átugrásokból nem lett járvány.

40 A HIV jövője

41 Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz:
Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia?

42 A virulencia trendje: adatelemzés
Klinikai adatok (meta-)analízise A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel! A HIV nem „szelídül meg”.

43 SIV: nempatogén fertőzések
SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget. Magas vírusszint! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

44 Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Az ember
Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia? Az ember Alkalmazkodás a vírushoz: Afrikában komoly szelekciós erő. Ismert örökletes faktorok (MHC, koreceptor, restrikciós faktor, kemokinek stb). Az alkalmazkodás ára...

45 A gyógyítás jövője Hagyományos gyógyszerek: Kezelés mint megelőzés
Kevesebb mellékhatás. Kevesebb tabletta. De: kevés remény a gyógyulásra. Kezelés mint megelőzés a hatékony kezelés megakadályozza az átadódást Afrikában is működik HPTN 071: Zambia és Dél-Afrika; 1,2 millió páciens; 6 év; 3 csoport (univerzális szűrés, azonnali ART; univerzális szűrés, ART a jelenlegi ajánlás szerint;„standard of care” (kontroll csoport))

46 Ez az ábra nem tartalmazza a gazdag országokban kezelt páciensek számát. Ma már 15 millió embert kezelnek, ebből 11 milliót az SSA-ban.

47 A gyógyítás jövője A „berlini páciens” A „mississippi páciens”
génterápia? A „mississippi páciens” korai kezelés? Védőoltás: „Sterilizáló vakcina”: rövid távon kevés remény; talán hosszú távon. Terapeutikus vakcina: mérsékelt hatás

48 A gyógyítás jövője Többfrontos harc MEGELŐZÉS!!!
széles körű kezelés (treatment as prevention) egyéb nemi betegségek visszaszorítása körülmetélés mikrobicidek PrEP és PEP génterápia? MEGELŐZÉS!!!

49 Müller Viktor http://ramet.elte.hu/~viktor
Müller Viktor–Számadó Szabolcs: Az AIDS-rejtély (1999). Természet Világa, évfolyam, 5. szám, Müller Viktor: Az AIDS múltja és jövője (2001). Természet Világa, 132. évfolyam, 2. szám, Müller Viktor: Megszelídül-e az AIDS? (2006). Természet Világa, 137. évfolyam, 6. szám, Müller Viktor: Vírusok és emberek (2009). Természet Világa, évfolyam, 1. szám, 2-6. Müller Viktor: Óvatos optimizmus. AIDS-világkongresszus Bécsben (2010). Természet Világa, 141. évfolyam, 11. szám, Müller Viktor: A HIV-járvány eredete: véletlen vagy szükségszerűség? (2012). Élet és Tudomány 67. évfolyam, 1. szám, 8-10.