Pszichofarmakonok és kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai

Az előadások a következő témára: "Pszichofarmakonok és kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai"— Előadás másolata:

1 Pszichofarmakonok és kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai
Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Pszichiátriai szakrendelés Budapest november 11.

2 Komorbid szomatikus betegségek előfordulása pszichiátriai osztályon n=100
Péter L, Kovács G 2007

3 Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok
Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

4 Pszichiátriai / kardiológiai komorbiditás A beavatkozás formái és szintjei a pszichiátria oldaláról

5 Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok
antidepresszívum Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

6 Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok
pszichoterápia antidepresszívum Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

7 Pszichofarmakonok hatásai a pszichiátriai és kardiológiai komorbid állapotokra

8 Kimenetel ? Pszichofarmakonok hatásai komorbiditás során
interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Pszichiátriai betegség (agy) Szív - betegség Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)

9 Antidepresszív farmako/pszichoterápia hatása
How should we treat depression in patients with cardiovascular disease? IanM. Kronish, MD, MPH; DavidJ. Krupka, MA; KarinaW. Davidson Dialogues in CardiovascularMedicine-Vol17.No Antidepresszív farmako/pszichoterápia hatása Kardiovaszkuláris eseményre Depresszióra kardiológiai betegeknél Review „kulcs” vizsgálatok Depresszió / CVD Antidepresszív terápiák Antidepresszívumok Pszichoterápiák

10 Depresszió farmako/pszichoterápiájának hatékonysága – kardiovaszkuláris esemény/halálozás

11 Farmako/pszichoterápia antidepresszív hatékonysága kardiológiai betegeknél

12 Antidepresszívumok antidepresszív hatékonysága – átlag populáció vs kardiológiai betegek

13 Mi befolyásolja a kardiovaszkuláris mortalitást
Psychiatric Characteristics Associated With Long-term Mortality Among 361 Patients Having an Acute Coronary Syndrome and Major Depression Seven-Year Follow-up of SADHART Participants Alexander H. Glassman, J. Thomas Bigger Jr, Michael Gaffney Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9): Mi befolyásolja a kardiovaszkuláris mortalitást Depresszió súlyossága? Antidepresszív farmakoterápia hatékonysága? Akut koronária szindrómán átesett betegek – komorbid depresszió – antidepresszív terápia NSTEACS: Non-ST-elevációs acut coronaria szindróma STEMI: ST-elevációs myocardialis infarctus IA: Instabil angina NSTEMI: Non-ST-elevációs myocardialis infarctus N=361 7 éves követés

14 Halálozás sertralin vs placebo

15 Halálozás és a depresszió súlyossága (HAMD érték beválasztáskor)

16 Halálozás és terápiás válasz (CGI)

17 Antidepresszívumok kardiális hatása MI után
Nonresponse to Treatment for Depression Following Myocardial Infarction: Association With Subsequent Cardiac Events Peter de Jonge, Adriaan Honig, Joost P. van Melle et al The MIND-IT Investigators Am J Psychiatry 2007; 164:1371–1378 Antidepresszívumok kardiális hatása MI után Beválasztás MI átesett komorbid depressziós betegek N=2177 Követés – 18 hónap Terápia Mirtazapin Nonresponse – citalopram Response – HAMD csökkenés 50% Kimenetel halálozás / kardiovaszkuláris esemény

18 Respoderek vs nonresponderek vs control

19 AD hatékonyság és a mortalitás MI után
Effective treatment of depression improves post-myocardial infarction survival (ENRICHD study) Soudabeh Khojasteh Banankhah, Erika Friedmann, Sue Thomas World J Cardiol 2015 April 26; 7(4): AD hatékonyság és a mortalitás MI után Beválasztás MI után – komorbid depresszió N=770 Követés – 6 hónap Terápia Sertralin CBT Terápia rezisztencia – HAMD > 10

20 Antidepresszív terápia rezisztencia – mortalitás kockázata

21 AD-remisszió – CVD kimenetel szívelégtelenségben?
Characteristics of Depression Remission and Its Relation With Cardiovascular Outcome Among Patients With Chronic Heart Failure (from the SADHART-CHF Study) Wei Jiang, Ranga Krishnan, Maragatha Kuchibhatla et al Am J Cardiol 2011;107:545–551 AD-remisszió – CVD kimenetel szívelégtelenségben? Beválasztás Krónikus szívelégtelenség N=469 Követés – 12 hét Terápia Sertralin vs placebo Remisszió – HAMD<8

22 Remisszió összefüggése kardiovaszkuláris eseményekkel

23 Szívelégtelenség – AD & halálozás?
Depression, antidepressants, and long-term mortality in heart failure Crisanto Diez-Quevedo, Josep Lupón, Beatriz González et al International Journal of Cardiology (2012) Szívelégtelenség – AD & halálozás? Beválasztás Chr szívelégtelenség Depresszió N=304 Követés – 5,4 év Terápia Antidepresszívumok Benzodiazepin

24 Mortalitás kockázata- antidepresszívumok

25 AD & szívleállás kockázata?
Antidepressant Use and Risk of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Nationwide Case–Time–Control Study P Weeke, A Jensen, F Folke et al Clinical Pharmacology and Therapeutics 2012 july AD & szívleállás kockázata? Dán populáció Szívleállás N=19110 Antidepresszívumot szedő N=2913 (15.2%) Kardiális comorbiditás – 27,3% Egyes antidepresszívumok és szívleállás?

26 Szívleállás rizikója kórházon kívül

27 Cardiovascular Adverse Reactions During Antidepressant Treatment: A Drug Surveillance Report of German-Speaking Countries Between 1993 and 2010 Spindelegger CJ, Papageorgiou K, Grohmann R et al Int J Neuropsychopharmacology, 2015

28 AD – arrhytmia

29 Association between haemorrhages and treatment with selective and non-selective serotonergic antidepressants: Possible implications of quantitative signal detection Gahra M, Zeiss R, Lang D Psychiatry Research (2015)

30 Occurrence of Tako-Tsubo Cardiomyopathy in Association with Ingestion of Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitors Christopher J.A. Neil, MBBSa, Cher-Rin Chong Heart, Lung and Circulation 2012;21:203–205

31 AD – mellékhatást okozó potenciál (rizikó faktorok)
gyógyszer szedáció/ aluszékonyság insomnia/ agitáció anticholinerg hypotenzio/ hypertensio szexuális dysfunkció SSRI escitalopram - + citalopram fluoxetine fluvoxamine paroxetin ++ sertraline Tri-tetracklikus amitriptyline +++ clomipramine imipramine maprotilin trimipramin kettős hatású bupropion duloxetine mianserin mirtazapine trazodone venlafaxine egyéb agomelatin moclobemid reboxetin tianeptin -Súlygyarapodás? -Metabolikus syndr? -hyponatremia? -QTc?

32 Effects of depression co-morbidity and treatment on quality of life in patients with acute coronary syndrome: the Korean depression in ACS(K-DEPACS) and the escitalopram for depression in ACS (EsDEPACS) study J.-M. Kim, R. Stewart, K.-Y. Bae et al Psychological Medicine(2015)

33 Citalopram infúzió kardiális hatásai
Beválasztás depresszió N=70 Terápia Citalopram cseppinfúzió 20 mg / nap 7 nap EKG 0. nap – 7. nap Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

34 EKG változás 0. nap 7. nap normál 60 kóros 10
Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

35 Kóros EKG változása Patológia – 0. nap N Változás 7. nap
Vezetési zavar J. Tawara-szár blokk Elsőfokú AV blokk 3 Nincs Ritmuszavar Pitvarfibrilláció Pitvari ES 2 Ischaemia 5 Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

36 CITALOPRAM INFÚZIÓ - EKG
Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

37 Antidepresszív kezelés hatása a komorbid betegségekre
Kardiális esemény/halálozás összefügg Depresszió súlyossága Terápiás válasz Remisszió! Antidepresszívumok különböznek !? First line – SSRI (de fluoxetin) Second line – kettős hatású szerek Antidepresszív th bevezetése - válasz ideje !? Kettős hatásúak (!?) Antidepresszívum vs pszichológiai intervenció !? AD, ha nincs kontraindikáció AD + Pth Benzodiazepin szerepe !?

38 Antidepresszív kezelés hatása a komorbid betegségekre
Depresszió változása ua. mint átlag populáció Antidepresszívumok mellékhatása Egyéb faktorokkal együtt értékelendő Életminőség javul Nincs guideline a komorbid betegség th-ra Kell?

39 Antipszichotikumok hatásai

40 Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction: a population-based case–control study S. NAKAGAWA, L. PEDERSEN,M.L.OLSEN et al Journal of Internal Medicine 2006;260: 451–458 AP & MI bekövetkezése? Dán populációs vizsgálat Beválasztás MI / antipszichotikum vs kontroll N=21377 AP szedő

41 AP – MI rizikó

42

43 Antipsychotic drugs and risks of myocardial infarction: a self-controlled case series study Ruth Brauer, Liam Smeeth, Karim Anaya-Izquierdo et al European Heart Journal (2015)36, 984–992 AP & MI kockázata? COX- gátló!

44 Az egyes antipszichotikumok mellékhatást okozó potenciálja
Előfordulás Mellékhatás Gyakori Közepes Ritka Szedáció ola, clo flu, flup, que ami, ari, hal, ris, ser Anticholinerg hatás clo, ola ami, flu ari, flup, hal, que, risp, ser Hypotensio clo, que, ris, ser ami, flu, pal ari, flup, hal, ola, Súlygyarapodás que Hyperglycaemia, dyslipidaemia ami, ari, hal, pal, ris, ser Hyperprolactinaemia ami, ris hal, ola ari, clo, pal, que, ser EPS ami, ari, flu, hal, pal, ris, ola, ser clo, flup, que, zuc Cardiomyopathia clo flu QTc / Torsades de pointes Kovács 2011

45 QTc – Torsades de points – Hirtelen halál

46 Fatális kamrai arythmia
Hirtelen szív-halál QTc megnyúlás Torsades de pointes Fatális kamrai arythmia Roden DM, N Eng J Med 2004 march 4

47 Rizikó tényezők Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

48 Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Szerzett
Genetikai anomáliák Szerzett Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012

49 Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Szerzett
Gyógyszer Fluoxetin/norfluoxetin Direkt csatorna blokk Roncsolja a csatorna forgalmat Sulpiride hERG blokkolás human Ether-à-go-go-Related Gene - KCNH2 gén Kálium ioncsatorna α subunit kódolása repolarizáció Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012

50 Rizikó mértéke QTc megnyúlás (torsades de pointes) kialakulására
+++ bizonyított ++ potenciális + esetleges Antipszichotikum Haloperidol Thioridazine Chlorpromazine Mezoridazine Ziprazidone Risperidone Paliperidone Quetiapine Sertindol Clozapine Antidepresszívum Escitalopram Venlafaxine Triciklikusok Amitrityline Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Trimipramine SSRI Citalopram Fluoxetine Paroxetine Sertraline Egyéb Trazodone Timour, Q et al Frontier in Pharmacology 2012 may

51 Ajánlás QTc megnyúlás elkerülése
Pszichofarmakon beállítása előtt Anamnézis EKG Labor (ionok) Pszichofarmakon beállítása során Választás – rizikó figyelembe vétele Legkisebb hatékony dózis IV adás Indikáció !? Nem bolusban Interakció kerülendő Pszichofarmakon beállítása után

52 Ajánlás gyógyszer indukált QTc megnyúlás esetén
QTc < 440ms (férfi) vagy < 470ms (nő) Akut teendő nincs Kardiológussal konzultáció kétségek felmerülésekor QTc > 440ms (férfi) vagy > 470ms (nő) de < 500ms EKG kontroll Váltás megfontolása (kevésbé arrhytmogen szerre) Kardiológussal konzultáció megfontolandó QTC > 500ms Gyógyszer elhagyása Váltás kevésbé arrhytmogen szerre Kardiológussal konzultáció haladéktalanul Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

53 Brugada syndroma EKG Kontraindikált
Jobb Tawara szár blokk, ST eleváció Kontraindikált Pszichotrop szerek interferálnak a gyors Na forgalommal – arrythmogének Antipszichotikumok Cyamamezine Antidepresszívumok Clomipramine Maprotiline Fluoxetine Ok a Na csatorna denzitás csökkent a kamrai myocyták membrán depolarizáltsága depresszálódik Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

54 Kardiológiai szerek pszichiátriai mellékhatásai / hatásai?

55 Kimenetel ? Kardiovaszkuláris szerek hatásai komorbiditás során
interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Pszichiátriai betegség (agy) Szív - betegség Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)

56 Kardiológiai szerek – pszichiátriai hatások
Kardiális szer Neuropszichiátriai hatás α-adrenerg blokkolók Depresszió, sexualis dysfunctio Amiodarone Hangulatzavar (sec-pajzsmirigy működés zavara) ACE gátlók Antiarrhytmias szerek Zavartság, delirium, hallucináció Β-blokkolók Fáradékonyság, depresszió, sexualis dysfunctio Digoxin Hallucináció, delirium depresszió Diuretikumok Gyengeség, apathia (sec-elektrolit háztartás zavara)

57 Anticholinerg hatás Kardiális szerek Kognitiv funkciók károsítása
Isosorbid nitrate Quinidine Digoxin Furosemid Kognitiv funkciók károsítása Cholinesterase inhibitorok és memantine terápiás hatása

58 Statinok pszichés hatásai
Statinok negatív hatásai !? koleszterin szint alacsony – centrális szerotonin szint csökken Depresszió Szorongás Suicidium Statinok pozitív hatásai !? Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás Antidepresszív !? Preventív !? Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and meta-analysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi: / Különböző statin - ellentétes hatás?

59 Statinok – depresszió kockázata?
Statin use and risk of depression: a Swedish national cohort study Cassie Redlich, Michael Berk, Lana J Williams, et al BMC Psychiatry. 2014;14 (348) Statinok – depresszió kockázata?

60 Simvastatin vs atorvastatin – depresszió javulás?
Simvastatin versus atorvastatin for improving mild to moderate depression in post-coronary artery bypass graft patients: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial Abbasi SH, Mohammadinejad P, Shahmansour N et Journal of Affective Disorders 183 (2015) 149–155 Simvastatin vs atorvastatin – depresszió javulás?

61 Homocystein – aszpirin – depresszió kockázat?
Aspirin decreases the risk of depression in older men with high plasma homocysteine OP Almeida , L Flicker, BB Yeap et al Transl Psychiatry (2012) 2 Homocystein – aszpirin – depresszió kockázat? Keresztmetszeti vizsgálat N=3687 Mérés depresszió total plasma homocystein Α-aminosav Magas szint érfal károsodás, inflammatio, atherogenesis

62 Aszpirin – Depresszió Almeida o et al Transl Psychiatry (2012)

63 Aszpirin – depresszió Aszpirin és depresszió Preventív monoterápiában?
Terápiás hatás monoterápiában? Terápiás hatás AD kombinációban?

64 Interakciók

65 Kardiovaszkuláris gyógyszerszám betegenként
Péter L, Kovács G 2007

66 Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill
Edited by Ferrando, SJ, Levenson JL, Owen JA American Psychiatric Publishing Inc 2010

67 Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek)
Klinikai hatás ACE gátlók Litium clearance Litium szint Angiotensin II receptor blokkoló Antarrhytmias szer Amiodaron CYP gátló 2C9, 2D6, 3A4 TCA, opiate, risp, ari, BDZ, busp, zop Mexiletine 1A2 Ola, clo Propafenon Quinidin 2D6 TCA, opiate, risp, ari

68 Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek)
Klinikai hatás Ca csatorna blockoló diltiazem CYP gátló 3A4 BDZ, buspiron,zop nifedipin, verapamil Li clearance Li szint Diureticumok acetazolamide furosemid thiazidok

69 Klinikailag releváns interakciók (antidepresszívumok)
Klinikai hatás Bupropion Duloxetin Paroxetin (SSRI) Moclobemid CYP 2D6 gátlás β blokkolók szintje Szívfrekvencia vált. Fluoxetin CYP 3A4 gátlás Statin szint myopathia májkárosodás Fluvoxamin CYP 2C9 gátlás Warfarin szint INR vérzés rizikója Kontraindikáció !!! Mirtazapine ? + clonidine hypertenzió Kontraindikáció!

70 Esetismertetés BGY 55 éves nőbeteg
Anamnézisben: cukorbetegség, hypertonia Szomatikus th Inzulin Nebivolol (Szelektív és kompetitiv béta-receptor antagonista) Ramipril Pszichiátria dg: közepes depressziós epizód th: SSRI Beállítás után 20 nappal Pszichésen kifejezett javulás Utóbbi napokban Gyengeség P: 45-50 ?

71 Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6

72 Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6 SSRI

73 Ajánlott nebivolol metabolit CYP2D6 vortioxetine

74 Antidepresszívum – statin interakció
Karnik, NS, Maldonado, JR Psychosomatics 2005

75 Koncentrációt szabályozó transporterek
Cardoso FL et al Brain Research Reviews 2010

76 Pgp szubsztrát gyógyszereket befolyásoló pszichofarmakonok
Pgp inhibitor Pgp indukáló carbamazepine Orbáncfű * fluoxetine trazodone fluvoxamine paroxetine sertraline maprotilin haloperidol midazolam grapefruit juice *

77 Adverse (farmakodinámiás kölcsön-) hatások
Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Trazodone TCA Antipszichotikumok 1A típusú Antiarrhytmiás hatás QT megnyúlás AV block + amiodaron antiarrhytmikum Monitorozás Óvatos együttadás AP választás (ol, ari) SSRI SNRI SIADH NA vesztés Hyponatremia + thiazid Mirtazapine ? Folyadék retencio Alszár oedema

78 Adverse (kölcsön-) hatások
Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Carbamazepine CYP 450 indukáló SIADH – Na vesztés Kardiális szerek szintje hatásosság Hyponatremia + thiazid Monitorozás Phenytoin Kolineszteráz gátlók Vagus tónus β blokkoló hatás Szívfrekvencia monitorozás

79 Felismerés – kezelés – követés

80 Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter
Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis

81 Comorbidities and Mortality in Persons With Schizophrenia: A Swedish National Cohort Study Crump C, Winkleby MA, Sundquist K, Sundquist J, Am J Psychiatry 2013; 170:324–333

82 3 pont Szenzitivitás ~80 Specificitás ~90 >10 pont Szenzitivitás ~88 Specificitás ~88

83 Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter
Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia

84 Egyénre szabott (farmako)terápia
farmakogenetika gének farmakogenomika „betegség” biomarkerek „terápiás” biomarkerek „terápiás” biomarkerek Farmako - kinetika Farmako - dinámia gyógyszer hatás Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) környezet ……. komorbiditás Klinikai állapot Klinikai változás komedikáció

85 kardiológus & pszichiáter felismerés – kezelés – követés
Előre jelző faktorok felismerése Biomarkerek Megelőzés Rizikó faktorok Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia – (méretre szabott) „stratified medicine – therapy” – (konfekció) Követés – menedzselés „collective care”

86 Emerging Drugs and Indications for Cardio-Metabolic Disorders in People with Severe Mental Illness Youssef Kouidrat, Ali Amad, Marc De Hert Current Pharmaceutical Design, 2015, 21, advanced glycation end

87 Dohányzás Sullivan FP et al Nat Rev Genet. ; 13(8): 537–551

88 Kérdés Irányelvek (guideline) !? Protokollok !? Algoritmusok !? ……..
Bipoláris – 800 oldal !? Protokollok !? Algoritmusok !? …….. „nem döntést helyettesítő hanem döntést segítő módszer / rendszer kell” ! Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010