A klinikai genetika alapjai

Az előadások a következő témára: "A klinikai genetika alapjai"— Előadás másolata:

1 A klinikai genetika alapjai
Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

2 Veleszületett rendellenességek
A fogamzástól a születésig terjedő időszak Genetikai okok Környezeti hatások (teratogének) Születéskor azonnal felismerhetők Későbbi tünetek Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

3 Jelentőségük Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o
Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik oka Súlyos állapotok Egyéni, családi, társadalmi teher Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

4 Osztályozás Súlyosság szerint: major és minor rendellenességek
Major: fontos szervi működést akadályozó Izolált (bélatresia, Fallot – tetralogia) Többszörös: két vagy több szerv, szervrendszer Genetikai: kromoszóma aberratio, monolókuszos, egyéb mechanizmus (uniparentalis diszómia, genomikus imprinting, triplet expanzió, mitochondrialis) Teratogének Genetikai + környezeti (multifaktoriális, komplex) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

5 Minor rendellenességek
Informatív morfogenetikai variánsok Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

6 Számfeletti mamilla Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

7 Minor rendellenességek
Hasadt uvula Négyujj- redő Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

8 Hypertelorismus Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

9 Mélyen ülő fül(ek) Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

10 Macroglossia Down syndroma Wiedemann- Beckwith syndroma
Veleszületett hypothyreosis Mucopolysaccharidosisok Lymphangioma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

11 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

12 Beckwith – Wiedemann (Exomphalos- Macroglossia-Gigantism) syndroma
AD, 11p15.5 deletio vagy duplicatio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

13 Arc dysmorphia („furcsa arc”)
Az arc elemei a 4. embrionális héttől, foetalis arc a 8. hétre kialakul Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

14 Suturák csontosodási rendellenességei (craniostenosisok)
Craniosynostosis (corpus callosum agenesia, hydrocephalus társulása is) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

15 Craniofacialis dysostosis I. típusa Crouzon syndroma
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

16 Crouzon syndroma AD, Gén: 10q26 Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

17 Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa)
Crouzon syndroma Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa) Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor-2(FGFR-2) Idősebb apa ( > 45 év) Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V. típusa) Gén: 10q26, 8p (FGFR-1) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

18 Apert syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

19 Pfeiffer syndroma Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

20 Hasadékok Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnatho- palatoschisis)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

21 VACTERL asszociáció Vertebral, Anal atresia, Congenital heart malformations, TracheoEsophageal fistula, Renal, Radial, Limb + Hydrocephalus AR? 10q23.31 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

22 Mandibulofacialis dysostosis: Treacher - Collins syndroma
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

23 A vizsgálat lépései Szülők, testvér(ek), nagyszülők: hasonlóság?
Anatómiai/ morfológiai eltérés? Izolált vagy többszörös? Pszichomotoros retardáció? Minor egyéb rendellenességek? Rejtett (belső szervi) rendellenességek? Teratogén expositio? Speciális vizsgálatok Tanácsadás: prognózis, terápia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

24 Újszülöttkorban felismerhető rendellenességek
Down- syndroma (a 21-es kromoszóma trisomiája) 21q22 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

25 Patau -, Edwards- syndroma
Patau- syndroma (a 13-as kromoszóma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as kromoszóma trisomiája) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

26 Turner syndroma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema, pterygium colli
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

27 Cornelia de Lange syndroma
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

28 Cornelia de Lange syndroma
AD, 5p13.1, NIPBL (Nipped-B-Like, delangin) Mikrognathia Ajak/ szájpad hasadék A tejfogak megkésett eruptiója Szabálytlan fogak Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

29 Ektodermalis dysplasia
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

30 A kromoszóma rendellenességek gyanújelei
A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi és mozgás fejlődés lassú, vagy elmarad Több szervre kiterjedő rendellenességek, tünetek Az anya 35 éves vagy idősebb Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

31 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

32 Microdeletiós syndromák
Wolf-Hirschhorn 4p16.3 Cri du chat 5p15.2/15.3 Williams 7q11.23 WAGR p13 Prader-Willi/Angelman 15q11-12 Smith-Magenis 17p11.2 Miller-Diecker 17p13 DiGeorge/VCFS 22q11.2 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

33 DiGeorge syndroma Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

34 Pierre Robin syndroma (Robin szekvencia+oligodactylia)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

35 Pierre Robin, francia sztomatológus, 1867-1950
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

36 Achondroplasia 1:5000, gén mutációk a fibroblast growth factor receptor-3 génen, 4p16.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

37 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

38 Osteogenesis imperfecta
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

39 Neurofibromatosis I. típusa AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

40 Újszülöttkorban felismerhető izolált rendellenességek
Anencephalia Spina bifida Csípőficam Oesophagus- és bélatresiák Pyelectasia (obstructiv uropathia) Diaphragma hernia Omphalokele Hirschsprung betegség (megacolon congenitum) Cong. vitiumok Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

41 Spina bifida Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

42 Marfan syndroma 1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

43 Abraham Lincoln Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

44 Betegünk E. A., 16 éves fiú Sovány (67, 5 kg), magas (198 cm) 2étvágytalan egy éves kora óta műtét 2X: a nyelv papillomatosisa kyphoskoliosis GOR? Crohn betegség? Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

45 A fogak illeszkedési rendellenessége
ang.org Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

46 Marfanoid phenotypus: multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

47 MEN 2B Mellékpajzsmirigy hyperplasia Pheochromocytoma
Medullaris pajzsmirigy cc. Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet epinephrin kiválasztás Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

48 AD öröklődés, 50% új mutáció
Oka a RET (rearranged during transfection) protoonkogén 16. exonjában lévő M918T mutáció. A RET gén helye: 10q11.2 A gén egy sejtfelszíni receptor tirosin kinázt kódol. Mutációi MEN2A, Hirschsprung betegség és medullaris pajzsmirigy cc. kialakulását okozzák Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

49 Williams - Beuren syndroma- elasztin gén deletio
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

50 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

51 Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei
Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes (syndroma) Ismételt családi előfordulás A családban vérrokonok közötti házasság Jellegzetes phenotypus lehet Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

52 Mikor szükséges a géndiagnosztika?
A klinikai diagnózis nem egyértelmű A pontosan azonosított betegség kezelhető A géndiagnózis a praenatalis diagnosztika alapja A mutáció hordozóit akarjuk azonosítani Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

53 Magzati alkohol syndroma
Intrauterin és postnatalis dystrophia, microcephalia (hossz, súly, fejkörfogat alacsony) Rövid, vékony szemrés, epicanthus Középvonali arc- szerkezet fokozott sejtpusztulása Mély, besüppedt orrgyök Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal Alacsony homlok, hirsutismus e regióban Mélyen helyezett fülek, fül deformitások Lapos arccsont (os zygomaticum) Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék Vékony felsőajak, elsimult philtrum Csökevényes mandibula Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

54 Kábítószerek Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed)
Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

55 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

56 Veleszületett anyagcsere betegségek
Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 1500 mutációnál több ismeretes!) Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH, adrenogenitalis syndroma), 1: , CYP21 gén mutációi , 6p21.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

57 Cystás fibrosis Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

58 Cystás fibrosis Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

59 Cystás fibrosis (CF) CFTR gén: 7q31.2
Eddig mintegy 3000 CF beteg genotypus elemzése Súlyos és enyhe mutációk, szoros genotypus/ phenotypus összefüggés nincs Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

60 A CFTR gén mutációi Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

61 A F508 mutáció kimutatása
Apa F508/- Anya F508/- Beteg F508/ F508 98 bp 95 bp Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

62 A F508 mutáció kimutatása
95 bp Beteg F508 / F508 95 bp 98 bp Apa F508 / - 98 bp 95 bp Anya F508 / - Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

63 Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13
Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 Galactosaemia, 1: , GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) Mucopolysaccharidosisok (Hurler/Scheie) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

64 Hurler kór Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

65 MPS I. típus, tünetek Glükózaminoglikánok (GAG):heparan és dermatan szulfát felszaporodása a sejtekben, a lysosomákban Súlyos, kp. súlyos, enyhe forma Idegrendszer: értelmi fogyatékosság- ép intellektus, hydrocephalus, környéki idegek compressiója Szem: cornea homály, glaucoma, retina degeneratio Fül: nagyothallás, süketség Csontok, izületek: dysostosis multiplex, contracturák Légutak, tüdő Szív- és érrendszer Emésztőrendszer: máj (lép nagyobbodás is) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

66 A mitochondrialis DNS betegségei
MELAS syndroma (mitochondriális myopathia, encephalopathia,lactat acidosis, stroke-szerű állapotok) MERRF syndroma (myoclonus epilepsia, ragged red fibers) Leigh- féle subacut necrotizáló encephalomyopathia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

67 Mitochondriális betegségek
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

68 Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés
Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26) Magzati szűrés (anyai vérvizsgálatok, chorionboholy terh. hét, magzatvíz sejtek terh. hét, ultrahang, stb.) Felnőttkori betegségek szűrése (mamma, colon cc., stb.) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

69 Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel,
ha 1/ pozitív, illetve ha 2/ negatív lesz az eredmény. Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

70 Újszülöttkori szűrés feltételei
Kezelés nélkül tartós károsodás Gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Hatásos kezelés lehetséges A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

71 Robert Guthrie (1916- 1995) Semmelweis Egyetem,
II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

72 Anyagcsere szűrések Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU 1975
Galactosaemia Hypothyreosis Biotinidase hiány Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

73 Tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása
után töltés/ tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

74 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

75 Új hazai előírások Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tirozinémia I, II. típus, citrullinémia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

76 Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között
Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között Szülő írásos nyilatkozata Gondos orvosi dokumentáció! Otthon született gyermek Új szűrőkártya Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

77 Anyagcsere központok szükségesek
Szűrés Diagnosztika Kezelés Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása Átsegítés a felnőttkorba Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

78 Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja
Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika