ALKALOIDOK 5.. Izokinolinvázas alkaloidok : izokinolin - az ezen csoportba tartozó alkaloidok száma ~ biogenetikai megfontolások.

Az előadások a következő témára: "ALKALOIDOK 5.. Izokinolinvázas alkaloidok : izokinolin - az ezen csoportba tartozó alkaloidok száma ~ biogenetikai megfontolások."— Előadás másolata:

1 ALKALOIDOK 5.

2 Izokinolinvázas alkaloidok : 5 4 6 3 7 2 8 1 izokinolin - az ezen csoportba tartozó alkaloidok száma ~ 500 - biogenetikai megfontolások alapján ebbe a csoportba sorolják a rhoeadin- és protopin-alkaloidokat, bár ezen vegyületek nem izokinolinvázasok:.. (+)-rhoeadincorycavidin

3 Az izokinolinvázas alkaloidok csoportosítása: 1. egyszerű izokinolin-alkaloidok 2. benzil-izokinolin-alkaloidok (pl. papaverin) 3. morfin-alkaloidok (p. morfin, kodein stb.)

4 Egyszerű izokinolin-alkaloidok főként a kaktuszfélék családjában (Cactaceae) pl. a meszkalinkaktusz (Lophophora williamsi) nevű kaktuszból 32 különböző izokinolinvázas alkaloidot és meszkalint izoláltak az élő növény alkaloidtartalma 0,4 %, a szárított növényi részeké 3,4 % az alkaloidok definíciója értelmezésében a meszkalin nem tartozik az alkaloidok közé, bár élettani hatása miatt és az izokinolinvázas alkaloidokkal rokon szerkezete miatt itt említjük a meszkalin első izolálása: Heffter (1896); szerkezetfelderítése: Späth (1919) fiziológiai, farmakológiai hatása az LSD-éhez hasonló; 5 mg/kg dózisban „közepes mámort” idéz elő meszkalin..

5 az óriáskaktuszok közül a Saguaro (Carnegiea gigantea) és a Lophopherus sp. jelentős mennyiségben tartalmaznak egyszerű izokinolinvázas alkaloidokat a Lophopherus fő alkaloidja egy trimer alkaloid, a pilocerein, mely néhány pillangósvirágú növényben (Fabaceae) és banánfélékben (Musaceae) is előfordul: saguaro kaktusz pilocerein 4 5 3 6 2 7 1 8 8 1 7 2 6 3 5 4 8 1 7 2 6 3 5 4

6 Tetrahidro-izokinolin szubsztituált származékai R = - OH; - OCH 3 ; X = - H; - CH 3 ; - OCH 3 ; - CH 3 /I Y = - H; - CH 3 - ezek a leggyakoribb szubsztituensek - a természetben a fenti szubsztituensek kombinációját tekintve kb. 50 különböző származék fordul elő - az 1-es C-atomon >C=O- csoportot tartalmazó szubsztituált származékok: R = - OH; - OCH 3 ; X = - H; - CH 3 Y = >C=O pl. thalflavin: 5 4 6 3 7 2 8 1 :

7 Az izokinolin (ill. tetrahidro-izokinolin-) –vázas alkaloidok szintézise (2 módszer) a. Pictet - Spengler ciklizáció : szubsztituált fenil-etil-amin (3,4-dimetoxi-5-benzil-oxi-fenil-etilamin) ; HCl H 2 / Pd - H 2 O.. anhalamin + izoanhalamin.. A két izomer ~ 1 : 1 arányban képződik.

8 Az egyszerű tetrahidroizokinolinvázas alkaloidok bioszintézisének kiindulási anyaga a tirozin :.. - CO 2.. hidroxilezés.. tirozin tiramin dopamin + CH 3 OH - H 2 O.. dopamin monometoxi származéka hidroxilezés.. 2-metoxi-3,4-dihidroxifenil -etilamin

9 2-metoxi-3,4-dihidroxifenil-etilamin + CH 3 OH; - H 2 O + CH 3 OH; - H 2 O 2,4-dimetoxi-3-hidroxifenil-etilamin 2,4-dimetoxi-4-hidroxifenil-etilamin.. + CH 3 OH; - H 2 O gyűrűzáródás (ciklizáció) meszkalin anhalamin.. ez a szénatom glioxiláltól v. piroszőlősavtól származik

10  korán beigazolódott, hogy a növényekben is analóg reakciók játszódnak le  Schöpf 1934-ben kimutatta, hogy a dopamin acetaldiehiddel fiziológiás pH-, hőmérséklet- és koncentrációviszonyok mellett 83 %-os termeléssel szalszolinollá alakul: + pH = 4,5 dopamin acetaldehid szalszolin..

11 b. Bischler – Napieralski – szintézis A gigantin előállítása 1-benziloxi-2,3-dimetoxi-feniletilamin -N-acetilezett származéka POCl 3 v. P 2 O 5 : : 1. CH 3 I 2. NaBH 4 3. H 2 /Pd gigantin 1 2 3

12 Szteránvázas alkaloidok I. Állati eredetűek: samanderin, batrachotoxinok - különböző kétéltűek (szalamandrák, békák) bőrmirigyeinek váladékaiban fordulnak elő - védik az állatok bőrét a gombás és bakteriális fertőzésektől - samanderin: különösen érdekes az A és B gyűrűk cisz-anellációja, valamint az A gyűrű kibővülése az oxazolidin-gyűrű képződésével - a vegyület és származékai szalamandra-félékből izolálhatók - a narkotizált állat mirigyváladékait evakuálással távolítják el - a samanderin szintézisének kiiindulási anyaga egy androszteron-származék alpesi szalamandra A B C D : oxazolidin-gyűrű

13 - egy Kolumbiában honos erősen színes bőrű béka, a Phyllobates aurotaenia bőrmirigyeinek váladékai a batrachotoxinok (batrachos=béka) - a vegyületek szintézisénél nehézséget jelentett a C(3) – C(9) éterkötés (α-térállású) kiépítése és a C(13) és C(14) közötti heterociklus kiépítése - a szerkezetazonosítás röntgenszerkezet- vizsgálattal történt - fiziológiai jelentősége: szabályozza a membránok permeábilitását; a Na-csatorna erősen szelektív, hatékony és irreverzibilis aktivátora - antagonistája a tetrodotoxin Phyllobates aurotaenia R = H batrachotoxin A R = batrachotoxin

14 II. Növényi eredetű szteránvázas alkaloidok  fontosabb képviselőik a szolanidin, szolaszodin és tomatidin  közös szerkezeti vonásuk a telített vagy egy kettős kötést tartalmazó szteránváz, melynek D- gyűrűjéhez bázisos szerkezeti részlet (gyakran több gyűrűs) kapcsolódik  a Solanum-alkaloidok glikozidok (glikoalkaloidok) alakjában számos Solanum fajban megtalálhatók, pl. a burgonyában és a paradicsomban burgonya paradicsom (Solanum tuberosum) (Solanum lycopersicum)

15  a szolanin (glikozid) és a szolanidin a burgonya növényben, legnagyobb mennyiségben a termésében (a gumóban nem!) fordul elő  szolanin szolanidin + L-ramnóz + D-galaktóz + D-glükóz (Zemplén G., Gerecs Á. 1928) H + / H 2 O szolanidin  szolanidin: alkoholból tűk formájában kristályosodik ki  az E-F gyűrűrendszer -CH 3 -csoportokkal szubsztituált indolizidinváz  a szteránváz a koleszterinben fellelhető vázzal azonos (A-D gyűrűk)

16  a Solanum sodomeum és S. laciniatum a szolaszonin glikoalkaloidot tartalmazza szolaszodin + L-ramnóz + D-galaktóz + D-glükóz + H + / H 2 O Itt a koleszterinnel azonos szteránvázas szerkezeti részlet van. 3 5 10 14 17 : 25 Solanum sodomeum Solanum laciniatum

17  a tomatin glikoalkaloid sokféle paradicsomfajban előfordul  tomatin 2 mól D-glükóz + 1 mól D-xilóz + 1 mól D-galaktóz + tomatidin  a tomatidinben a kolesztanollal azonos szerkezetű részlet van (nincs kettős kötés) + H + / H 2 O  a szolaszodin és a tomatidin a C(25)-ös aszimmetriacentrum konfigurációjában is különböznek egymástól 3 10 14 17 25

18 Purinvázas alkaloidok  a purinvázas alkaloidok csoportjába a xantin (2,6-dihidroxi-purin) három N-metilezett származéka tartozik  a xantin nem fordul elő a természetben, de a laktám-alak N-metil származékai előfordulnak és jelentősek xantin (2,6-dihidroxi-purin) laktám-alak laktim-alak.. : : 6 7 5 1 2 4 8 3 9.. 6 7 5 1 2 4 8 3 9

19  a koffein a legrégebben ismert purinvázas alkaloid  1820-21-ben izolálta Runge, Robiquet és Pelletier kávészemekből  a kávécserje (Coffea arabica) magja ~ 1,5% koffeint, a teacserje (Thea sinensis) száraz levele 5%, a kóladió (Cola acuminata) 2% koffeint tartalmaz R 1 R 2 R 3 koffein CH 3 teofillin CH 3 H teobromin HCH 3 Coffea arabica Thea sinensis Cola acuminata 6 7 5 1 2 4 8 3 9..

20 A koffein szintézise: 1,3-dimetil-4-amino- -5-formilamino-uracil CH 3 I; C 2 H 5 ONa hevítés - H 2 O koffein (1,3,7-trimetil-xantin) 6 7 1 5 8 3 4 2 9

21 A koffein a xantin dimetilszulfáttal történő metilezésével is előállítható : (CH 3 ) 2 SO 4 pH=5-6; 30-35 °C.. xantinkoffein  a koffein vízből selyemfényű fehér tűkben kristályosodik (op.: 237 °C)  a teofillinnél és a teobrominnál sokkal jobban oldódik vízben és szerves oldószerekben  nem amfoter, hanem bázikus jellegű, savakkal sót képez  savakra nem érzékeny, de lúgok hatására könnyen hidrolizál  izgatja a központi idegrendszert, serkenti a szívműködést, értágító hatású  100-150 mg-ja (=1 csésze kávé koffeintartalma) élénkítő, álmosságot megszüntető hatású  nagyobb mennyisége erős szívdobogást, izzadással járó nyugtalanságot okoz  értágító hatása folytán érgörcsös fejfájás ellen alkalmazzák

22 Teofillin (1,3-dimetil-xantin)  teacserje levelében fordul elő (a tea fő alkaloidja a koffein)  szintézise: Traube (1900) : teacserje (Thea sinensis) + piridin POCl 3 hev. N,N-dimetil-karbamid ciánecetsav 1,3-dimetil-4-imino-uracil 1. NaNO 2 ; ecetsav 2. (NH 4 ) 2 S; red. + HCOOH főzés; - H 2 O 1,3-dimetil-4,5- -diamino-uracil 1 6 5 2 4 3 1,3-dimetil-4-amino- -5-formilamino-uracil 1 6 5 2 4 3 260 °C - H 2 O teofillin :..

23  a teofillint a gyógyszeripar szintetikus úton gyártja  színtelen lemezekben kristályosodik  hideg vízben rosszul, forró vízben jól oldódik  amfoter vegyület (op.: 272 °C): savakkal és bázisokkal egyaránt sókat képez  etiléndiaminnal és egyéb diaminokkal képzett sói vízben jól oldódnak  erős vizelethajtó hatású, a gyógyászatban diuretikumként alkalmazzák

24 Teobromin (3,7-dimetil-xantin)  a kakaócserje (Theobroma cacao) termésében, a kakaóbabban ~1,8 %-ban előforduló purinvázas alkaloid  hideg vízben rosszul, forró vízben valamivel jobban oldódó, kristályosodó vegyület (op.: 351 °C)  amfoter: savakkal és bázisokkal egyaránt sókat képez  vizelethajtó hatású  a gyógyászatban karbonsavak Na-sóival képzett, hideg vízben is jól oldódó kettős sóit alkalmazzák Theobroma cacao

25  a teobromin szintézise: + piridin POCl 3 ; H 2 O hev. 1. NaNO 2 ; CH 3 COOH 2. (NH 4 ) 2 S, red. metil-karbamid ciánecetsav 3-metil-4-imino-uracil 3-metil-4,5-diamino-uracil 6 1 5 2 3 4 1 6 5 2 3 4 forr. - H 2 O; -NH 3 3-metil-xantin 1 6 7 5 2 4 8 3 9 (CH 3 ) 2 SO 4 KOH; H 2 O-CH 3 OH ~60 °C teobromin (3,7-dimetil-xantin) 1 6 7 5 2 4 8 3 9..