Hol tart ma a transzplantációs immunszuppresszió? Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi docens.

Az előadások a következő témára: "Hol tart ma a transzplantációs immunszuppresszió? Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi docens."— Előadás másolata:

1 Hol tart ma a transzplantációs immunszuppresszió? Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest Dr. Remport Ádám egyetemi docens

2 Hol tart ma a transzplantációs immunszuppresszió ? Dr. Remport Ádám Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika XX. Debreceni Nephrológiai Napok 2016.06.04.

3 A transzplantált vese túlélése Opelz G, Collaborative Transplant Study 2000 Az immunszuppresszió fejlődése

4 Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Am J Transplant 2011; 11: 450-462 Vese-graft veszteség a Tx éve szerint (SRTR database, US) DD: 164 480LD: 88 430 Halott donorÉlő donor A transzplantált vese túlélése

5 A Hatásmechanizmusok Antitimocita globulin (ATG) mTORi – Sirolimus, everolimus AZA Belatacept CD 52 Alemtuzumab Basiliximab T-sejt

6 A transzplantáció immunszuppresszív készítményei Indukciós (kiegészítő bevezető) terápia: IL-2R elleni (anti-CD25α) monoklonális antitest Basiliximab (Simulect) Daclizumab (Zenapax)– 2009-ben kivonva, SM-ben vizsgálják CD-52 elleni monoklonális antitest Alemtuzumab (MabCampath), - SM-be átpozícionálva Poliklonális anti-timocita immunglobulinok – akut szteroid rezisztens T-sejtes rejekció kezelésére is alkalmasak Thymoglobulin ATG-Fresenius = Grafalon

7 A transzplantáció immunszuppresszív készítményei Fenntartó terápia: Kortikoszteroidok(CS): (metil)-prednizolon Calcineurin inhibitorok (CNI) Cyclosporin (CSA), Sandimmun-Neoral Követő készítmények Tacrolimus (TAC) Prograf Advagraf (24 órás, extended release) Envarsus (24 órás, MELT-technológiával) A Prografnak követő készítményei is vannak

8 A transzplantáció immunszuppresszív készítményei Fenntartó terápia (folyt): mTOR-inhibitorok (proliferációs szignál gátlók) Sirolimus (Rapamune) Everolimus (Certican) – hidroxietil-sirolimus Klonális expanzió – lymphocyta proliferáció - gátlók Szelektív: IMPDH gátló – mikofenolsav (MPA) Mikofenolát-mofetil (MMF) – Cellcept Követő készítmények is vannak, pl. Myfenax Mikofenolsav-Na, enterosolvens, Myfortic Hamis metabolit Azathioprin - Imuran

9 Immunszuppressziós protokollok Legelterjedtebb: tacrolimus – mikofenolsav + Simulect indukció Kezdésként Prograf, 1-6. hónap között átállás Advagrafra Kortikoszteroid mentesség: Opciók: gyermekek, alacsony immunológiai rizikó, idősek Hol a többi ?? ( cyclosporin, sirolimus…stb) - miért ? Magas immunológiai kockázat esetén: indukció ATG-vel

10 Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Am J Transplant 2011; 11: 450-462 Vese-graft veszteség a Tx éve szerint (SRTR database, US) DD: 164 480LD: 88 430 Halott donorÉlő donor Mi nem változott ? - hosszú távú éves graftveszteség

11 Mi a fő oka a vese-graft elégtelenségnek ? 10 év protokoll biopsziás anyaga c: 0-3

12 Mi a fő oka a vese-graft elégtelenségnek? Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL,et al N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2326-33. SPK – cyclosporin-Aza-Cs terápia Akut rejekció

13 Tx 6 mo 12 mo Daclizumab Low-dose CsA MMF Steroids B 50–100 ng/ml Low-dose SRL D MMF Steroids Daclizumab 4-8 ng/ml Low-dose TAC MMF Steroids Daclizumab 3-7 ng/ml C 150-300 ng/ml for 3 mo, 100-200 ng/ml thereafter Normal-dose CsA MMF Steroids A The Efficacy Limiting Toxicity Elimination, the ( ELITE ) – „Symphony” trial Reducing toxicities in renal transplant patients: the largest prospective de novo kidney transplant study

14 Symphony Study: biopsy-proven acute rejection (BPAR) 26 24 12 37 10 20 30 40 50 12 mo post-Tx BPAR (% of patients) p < 0.0001 ITT population, excl. borderline Normal-dose CsA Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL 0 Ekberg H, et al, ELITE-Symphony Study.N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75. CNI - mentes + daclizumab indukció + MMF + CS

15 Vesefunkció (GFR; Cockcroft-Gault) p < 0.0001 p = 0.002 p < 0.0001 57 59 65 57 0 20 40 60 80 12 mo post-Tx GFR (Cockcroft Gault) (ml/min) Normal-dose CsA Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL ITT population 100 Ekberg H, et al, ELITE-Symphony Study.N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75.

16 Low-dose TAC Low-dose SRL p = 0.0147p = 0.0143 89% 93% 94% 89% 70 80 90 100 12 mo post-Tx Graft survival (%) 70 80 90 100 12 mo post-Tx Patient survival (%) p = NS 97% 98% 97% Normal-dose CsA Low-dose CsA Graft and patient survival ( 12 mo ) Ekberg H, et al, ELITE-Symphony Study.N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75.

17 A2309 1 CsA r +EVR 0.75 A2309 1 CsA s +MPA 5 10 15 25 20 BPAR (%) 16.2 17.0 CSA 100-200 ng/mL M0-M2 75-150 ng/mL M2-M4 50-100 ng/mL M4-M6 25-50 ng/mL M6-M12 N=277 CSA 200-300 ng/mL M0-M2 100-250 ng/mL M2-M12 N=277 Efficacy at 12 months after KTx – BPAR % De novo everolimus with reduced CNI Provides protection against acute rejection in kidney transplantation ASSET 2 TAC vl +EVR 1.5 18.7 TAC 4-7 ng/mL M0-M3 1.5-3 ng/mL M4-M12 N=107 ASSET 2 TAC r +EVR 1.5 7.7 TAC 4-7 ng/mL M0-M12 N=117 US09 3 TAC r +EVR 0.75 14.0 ǂ TAC 4-7 ng/mL M0-M3 3-6 ng/mL M4-M6 N=49 US09 3 TAC s +EVR 0.75 14.0 ǂ TAC 8-11 ng/mL M0-M3 7-10 ng/mL M4-M6 N=43 Symphony study 12-m BPAR 15.4% ǂ results at 6-m

18 Prograf – Certican: ASSET vizsgálat eGFR and efficacy

19 Immunszuppressziós protokollok Legelterjedtebb: tacrolimus – mikofenolsav + Simulect indukció Kezdésként Prograf, 1-6. hónap között átállás Advagrafra Kortikoszteroid mentesség: Gyermekek, alacsony immunológiai rizikó, idősek Használatos még: Prografról 3.-6. hó között korai konverzió mTOR-inhibitorra + MPA és kortikoszteroid Prograf (alacsony vérszinttel) + Certican + kortikoszteroid Magas immunológiai kockázat esetén: indukció ATG-vel Nem vált be: CNI-mentes mTOR kezdő terápia, késői CNI - mTOR-inhibitor konverzió

20 Tacrolimus + Mikofenolát vagy Everolimus ? MikofenolátEverolimus Előny: Kevesebb vírusinfekció Kisebb myelodepresszió Kevés gastrointestinalis mellékhatás (Pontosan beállított vérszintek mellett nem nefrotoxikus) Alacsony AR% (TCMR) Jobb hosszú távú immunológiai stabilitás? Előny: Kevésbé nefrotoxikus Kevesebb lymphocele Jobb lipid profil Nem diabetogén Alacsony AR% (TCMR) Jobb hosszú távú immunológiai stabilitás?

21 Lehet-e CNI nélkül hatékony immunszuppresszió ? Új terápiás útvonal – a kostimuláció gátlás X

22 Kostimulációs útvonal gátló IgG 1 fúziós protein: a belatacept A belatacept a CTLA4-Ig (abatacept) módosított változata Webber AB, Vincenti F. Transplantation. 2016 Apr;100(4):836-43 X X X

23 A Benefit és Benefit EXT fázis-III. vizsgálat Simulect indukció + MMF (Cellcept) + kortikoszteroid Fenntartó Belatacept: havi 1 iv. infúzió Vincenti F, et al Am J Transplant. 2010 Mar;10(3):535-46

24 Benefit vizsgálat 7 éves eredményei - eGFR A 3 éves eredmények alapján 2011. júniusában az FDA a belataceptet törzskönyvezte (Nulojix inj.) Vincenti F,et al, N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):333-43.

25 Benefit vizsgálat 7 éves eredményei Vincenti F,et al, N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):333-43.

26 Amikor már minden tisztázottnak látszott…eljött az új évtized A Long Term Deterioriation of Kidney Allograft Function – DeKAF study Gaston RS, et al Transplantation. 2010 Jul 15;90(1):68-74.

27 Amikor már minden tisztázottnak látszott…. A Long Term Deterioriation of Kidney Allograft Function – DeKAF study Gaston RS, et al Transplantation. 2010 Jul 15;90(1):68-74.

28 Az antitest közvetített rejekció (ABMR) szerepe a késői graftveszteségben Sellares J et al. Am J Transplant. 2012 Feb;12(2):388-99.

29 Az ABMR szerepe a graftveszteségben Ami kulcsfontosságú volt az új ismeretekhez Donorspecifikus antitest (DSA) kimutatás (Luminex-assay) Banff pathológiai klasszifikáció folyamatos fejlődése Chr. Allograft Nephropathia fogalma törölve

30 Az antitest közvetített rejekció dinamikája Pretransplant - még a várólistán

31 Az antitest közvetített rejekció és kezelési lehetőségei Pouliquen E, et al F1000Prime Rep. 2015 May 12;7:51. ??? Prevenció – szuboptimális ISU kerülése

32 Összefoglalás Az 1990-es évek fejlesztéseinek eredményeképpen kibővült a fenntartó immunszuppresszó palettája: tacrolimus, mikofenolsav, sirolimus és everolimus Az első éves vese-graft túlélés 90% fölé javult. Forgalomba került az első kostimulációs jelátvitel gátló fúziós protein, a belatacept (Nulojix) A hosszú távú eredmények csak alig javultak Ebben a legjelentősebb tényező az antitest közvetített rejekció gyakorisága

33 Összefoglalás - Meghívó A fejlődés nem áll meg – bemutatjuk ! A diagnosztikai és terápiás lehetőségek részletes megismerésére: Tisztelettel és szeretettel hívunk mindenkit a Transzplantációs és Sebészeti Klinika őszi OFTEX regisztrált tanfolyamára: A tanfolyam: 2 hetente 5 órás, összesen 5 alkalommal péntekenként Első alkalom: 2016. szeptember 16. (A részvételi díj 45 év alatt pályázható, támogató: Magyar Vese-Alapítvány)

34

35 2016 június 10-től

36 Köszönöm a figyelmet !

37