Gyógyszer mellékhatások időskorban Dr Székács Béla egyetemi tanár Regionális Időskori Hypertonia Centrum Semmelweis Egyetem II.sz Belgyógyászati Klinika.

Az előadások a következő témára: "Gyógyszer mellékhatások időskorban Dr Székács Béla egyetemi tanár Regionális Időskori Hypertonia Centrum Semmelweis Egyetem II.sz Belgyógyászati Klinika."— Előadás másolata:

1 Gyógyszer mellékhatások időskorban Dr Székács Béla egyetemi tanár Regionális Időskori Hypertonia Centrum Semmelweis Egyetem II.sz Belgyógyászati Klinika Geriátriai Tanszéki Csoport Főv. Önkorm.Szt Imre Kh. és Rendelőintézet Geriátriai – Gerontopszichiátriai és Rehabilitációs Osztály

2 A kormegoszlás változása Forrás: KSH Demográfiai Évkönyvek

3 A magyar népesség várható korösszetétele 1995-2050 között Hablicsek László-Tóth Pál Péter A nemzetközi vándorlás szerepe a magyarországi népességszám megőrzésében 1999- 2050 között. (Népesedés és Népességpolitika - tanulmányok)

4 Gyógyszer mellékhatások időskorban --- HÁTTÉR Időskorúak orvosi ellátása során 2-3-szor nagyobb a kockázat gyógyszer mellékhatások kialakulására nem megfelelő gyógyszer rendelések következtében, aminek a magyarázata: 1.Idült betegségek növekvő száma 2.Többfajta szakmai irányelvet kell(ene) figyelembe venni 3.A működési kapacitás fokozódó vesztesége 4.Funkcionális kapacitas deficitek túlkezelése 5.A kezelésben megalapozatlanul magas gyógyszer-szám 6.Sok gyógyszer-gyógyszer és gyógyszer-betegség kölcsönhatás 7.Fiziológiás változások a farmakokinetikában és dinamikában (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003) (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003)

5 Prevalence of Multimorbidity Using 24 major diagnostic categories… 82 percent of people 65 and older had one or more chronic conditions 65 percent two or more 43 percent two or more 24 percent four or more. On average there are 2.3 chronic conditions reported by people 65 and older Wolff JL, Starfield B, Anderson G. Arch Intern Med. 2002;162:2269-2276

6 Prevalence of Multimorbidity Wolff JL, Starfield B, Anderson G. Arch Intern Med. 2002;162:2269-2276 Nincs betegség betegség >=4 betegség

7 Diagnózisok korcsoportonként Idősek speciális problémái az egészségügyi ellátórendszerben a HGCS projekt tapasztalatai (Szociális Klaszter Konferencia, 2009. október 15, Budapest) Adatlapok száma: eü: 275 szoc:1554 Átlagos életkor-->>>: EÜ:79,1+/-11év SZOC: 77,2+/-10 év

8 Gyógyszer mellékhatások időskorban --- HÁTTÉR Időskorúak orvosi ellátása során 2-3-szor nagyobb a kockázat gyógyszer mellékhatások kialakulására nem megfelelő gyógyszer rendelések következtében, aminek a magyarázata: 1.Idült betegségek növekvő száma 2.Többfajta szakmai irányelvet kell(ene) figyelembe venni 3.A működési kapacitás fokozódó vesztesége 4.Funkcionális kapacitas deficitek túlkezelése 5.A kezelésben megalapozatlanul magas gyógyszer-szám 6.Sok gyógyszer-gyógyszer és gyógyszer-betegség kölcsönhatás 7.Fiziológiás változások a farmakokinetikában és dinamikában (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003) (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003)

9 JAMA. 2005;294(6):716-724 Cynthia M. Boyd; Jonathan Darer; Chad Boult; et al.: Clinical Practice Guidelines and Quality of Care for Older Patients With Multiple Comorbid Diseases:

10 Boyd és mtsai vizsgálatának (JAMA294:716, 2005) kérdés feltevése: Idős multimorbid betegek esetében mennyire használhatók az egyes betegségekre kidolgozott evidence based szakmai protokollok? Orvosi specialitások módszertani leveleinek összeegyeztetési nehézségei időskorban

11 A Boyd és munkatársaik által vizsgált idős betegek igen nagy arányban kaptak naponta 3-5 alkalommal beszedve 10, vagy több gyógyszertösszesen 10, vagy több gyógyszert és 10-12 nonfarmakológiai kezelési javaslatotAkár 10-12 nonfarmakológiai kezelési javaslatot is be kellett tartaniok (változó realitással) Orvosi specialitások módszertani leveleinek összeegyeztetési nehézségei időskorban...„Such complex treatment regimens disrupt daily routines, impair social activities, and almost inevitably invite nonadherance... Boyd et al. 2005, JAMA

12 Kiemelésre (gyakoriság, fontosság) került 9 idült kórfolyamat : hypertonia, idült szívelégtelenség, stabil angina, pitvarfibrilláció, hyperlipidaemia, DM, osteoarthrosis, COPD, osteoporosis).Kiemelésre (gyakoriság, fontosság) került 9 idült kórfolyamat : hypertonia, idült szívelégtelenség, stabil angina, pitvarfibrilláció, hyperlipidaemia, DM, osteoarthrosis, COPD, osteoporosis). Elemzésre került a vonatkozó módszertani ajánlásokban:Elemzésre került a vonatkozó módszertani ajánlásokban: -idős betegre vonatkozó speciális rész megléte, –a therápia költségei, –az ajánlások lehetséges interakciói (comorbiditas), életminőségre gyakorolt hatások, stb. Orvosi specialitások módszertani leveleinek összeegyeztetési nehézségei időskorban Boyd et al. 2005, JAMA

13 Copyright restrictions may apply. Boyd, C. M. et al. JAMA 2005;294:716-724. Relevance of Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Older Patients With Diabetes Mellitus, Hypertension, Osteoarthritis, Osteoporosis, and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

14 A statisztikai analízissel is megalapozandó teszt alapja volt:A statisztikai analízissel is megalapozandó teszt alapja volt: Több módszertani ajánlás együttes kísérletes alkalmazásaTöbb módszertani ajánlás együttes kísérletes alkalmazása egy hypothetikus, 79 éves, 5 idült betegségben (hypertonia, DM, osteoarthrosis, COPD, osteoporosis) szenvedő nő kezelésére Orvosi specialitások módszertani leveleinek összeegyeztetési nehézségei időskorban Boyd et al. 2005, JAMA

15 Copyright restrictions may apply. Boyd, C. M. et al. JAMA 2005;294:716-724. Potential Treatment Interactions for a Hypothetical 79-Year-Old Woman with 5 Chronic Diseases (no interaction)

16 Gyógyszer mellékhatások időskorban --- HÁTTÉR Időskorúak orvosi ellátása során 2-3-szor nagyobb a kockázat gyógyszer mellékhatások kialakulására nem megfelelő gyógyszer rendelések következtében, aminek a magyarázata: 1.Idült betegségek növekvő száma 2.Többfajta szakmai irányelvet kell(ene) figyelembe venni 3.A működési kapacitás fokozódó vesztesége 4.Funkcionális kapacitas deficitek túlkezelése 5.A kezelésben megalapozatlanul magas gyógyszer-szám 6.Sok gyógyszer-gyógyszer és gyógyszer-betegség kölcsönhatás 7.Fiziológiás változások a farmakokinetikában és dinamikában (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003) (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003)

17 Cannon KT, et al.: Potentially inappropriate medication use in elderly patients receiving home health care: a retrospective data analysis. Am J Geriatr Pharmacother. 2006 Jun;4(2):134-43 Polypharmacy was identified in patients receiving > or =9 medications. METHODS: data from Medicare recipients aged > or =65 years.Pharmacists compiled medicationprofiles based on admissions data. PIM use was identified using the Beers criteria. DDIs were identified using the Multidisciplinary Medication Management Project criteria. Polypharmacy was identified in patients receiving > or =9 medications. 786 patients RESULTS: Data from 786 patients were included (mean [SD] age, 78 [7] years [range, 65-100 years; median, 78 years]; 36% men; 86% white; and 53% admitted to HHC after a hospital stay). The mean (SD) number of medications was 8.0 (3.7), with 39% of patients receiving polypharmacy. (PIM) potentially inappropriate medication (PIM) use was 31% of patients identified in 31% of patients. dangerous drug interactions (DDIs) were identified in 10% of patients, with a significantly higher prevalence in men (P < 0.01). Rates of PIM use and DDIs were 37% and 20%, respectively, in patients receiving polypharmacy.

18

19

20

21 Fischer J et al: Polypharmacy and Possible Interactions in the elderly Polypharmacy for the Elderly Vienna, September 2009

22 A vizsgálat adatforrásai Összesen vizsgáltak száma 350 fő –Egészségügyi intézmény: 119 fő –Szociális intézmény: 231 fő Átlag életkor: 77,6 Összes gyógyszer: 2149 –Az adatgyűjtés ideje alatt nem szedett gyógyszert: 14 fő

23 Átlagos gyógyszerfogyasztás

24 A gyógyszerfogyasztás mértékének %-s gyakorisági megoszlása II. Gyógyszerfogyasztás 0% 1% 6% 11% 14%11%10% 11%6% 19% 6% 4% 7% 10% 8% 15% 10% 7% 5% 17% 0% 5% 10% 15% 20% 012345678910< tabletta/fő/nap Vizsgáltak hányada egészségügyiszociális

25 Átlagos gyógyszerfogyasztás

26 Gyógyszer mellékhatások időskorban --- HÁTTÉR Időskorúak orvosi ellátása során 2-3-szor nagyobb a kockázat gyógyszer mellékhatások kialakulására nem megfelelő gyógyszer rendelések következtében, aminek a magyarázata: 1.Idült betegségek növekvő száma 2.Többfajta szakmai irányelvet kell(ene) figyelembe venni 3.A működési kapacitás fokozódó vesztesége 4.Funkcionális kapacitas deficitek túlkezelése 5.A kezelésben megalapozatlanul magas gyógyszer-szám 6.Sok gyógyszer-gyógyszer és gyógyszer-betegség kölcsönhatás 7.Fiziológiás változások a farmakokinetikában és dinamikában (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003) (Bergman A, et al.2007; Tumheim K 1995; Bressler R, et al.2003)

27 Időskori korfüggő élettani változások A felszívódás folyamatában csak mérsékelt, ingadozó változások Plazmafehérjék változása, albumin csökkenése! Folyadék terek módosulása! A test megnövekedett zsírtömege megváltoztatja a zsíroldékony szerek megoszlását a szervezetben.

28 MÓDOSULÓ ÉLETTANI VÁLTOZÓK IDŐS BETEGEKBEN I. Fiziológiás változókFelnőttekIdősek Felszívódás Nyelőcső motilitas  Gyomor kiürülési idő (half time, min) 47123 Achlorhydria (incidencia, %) 526 Izomtömeg és szöveti véráram 

29 MÓDOSULÓ ÉLETTANI VÁLTOZÓK IDŐS BETEGEKBEN II. Fiziológiás változókFelnőttekIdősek Distributio Serum albumin 4.73.8 Alpha-1 acid glycoprotein (mg/dl) 28102 Teljes test viztömeg (l/kg).50.47 Zsírszövet (% teljes testsúly ) Férfi 1836 Nő 3345

30 Időskorú betegek—gyógyszer- elimináció, szervi-szövetválaszok Megváltozik a gyógyszerek kiválasztása (farmakokinetika)  Gyógyszerek eliminálása a vesén keresztül  Gyógyszerek eliminálása a májon keresztül (jelentős korfüggő változást nem mutat, inkább csak a keringésfüggő hepatikus eliminatio szokott módosulni) Megváltozik a gyógyszerekre adott válasz (farmakodinamika)

31 MÓDOSULÓ ÉLETTANI VÁLTOZÓK IDŐS BETEGEKBEN III. Fiziológiás változókFelnőttekIdősek Metabolizálódás Májsúly (gm/kg testsúly) 2520 Máj véráramlása(ml/min) 1400800 Antipyrine clearance (ml/hr/kg) 4728 Eliminatio Glomeruláris filtrációs ráta (ml/min) 12285 Vese véráramlás (ml/min/1.73m2) 1100600

32 Időskorú betegek gyógyszerelése Veseműködés és életkor Ezért nem jelent normális veseműködést idős emberben a normális se-creatinin szint Megegyező se-creatinin szint ellenére egy 80 éves személy creatinin clearance értéke csak kb fele egy 20 éves személy clearance értékének. Creatinin clearance= Creatinin képződés csökken (izom!)az életkorral ! Se-creatinin (micromM) Q x (140-életkor) x Tsúly (kg)

33 Időskorú betegek gyógyszerelése Döntően vesén keresztül kiürülő gyógyszerek Digoxin Aminoglycosid antibiotikumok Lithium Methotrexat Cimetidin

34 Időskorú betegek gyógyszer-metabolizálódás A májon át történő gyógyszer elimináció Áramlás függő –Csökkent perctérfogat és májáramlás Enzim függő –Nincsenek konzisztens változások Általában nem függ annyira az életkor változásától

35 A legtöbb ópiát Kálcium csatorna blokkolók Nitrátok A legtöbb béta receptor blokkoló Lidocain (antiarrhythmiás gyógyszerként) Időskorú betegek gyógyszerelése Máj-véráramlás függő gyógyszerek Csak óvatos, kisebb kezdő adagok!! hatások/tolerancia titrálása!!

36 A hatékonyság és kiürülés nem jósolható meg megalapozottan idős korban Az életkorral az enzim függő befolyás különösebben nem változik Csökken az elimináció: –Triciklicumok, benzodiazepinek, phenytoin Interakció lehetséges: –Más szerekkel, amelyek enzym induktorok, vagy inhibitorok –Betegség miatt Időskorú betegek gyógyszerelése (Máj-)enzim függő gyógyszerek

37 Cytochrome P450 family CYP 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 27, 51 Coumarine Cyclophosphamide Tolbutamide, Verapamil Warfarin, Diclofenac Verapamil Mephenytoin, Omeprazole, Diazepam Codeine, Propafenone, Imipramine Ethanol 2 Theophylline, Verapamil, Coffeine 1 Ciclosporine, Tacrolimus, Sirolimus, Verapamil, Nifedipine, Felodipine, Midazolam, HIV-protease inhibitors A4 3 A1 A2 A6 B6 C8 C9 C18 C19 D6 E1 A5

38 Important CYP3A4-inhibitors and CYP3A4-inducers Clarithromycine Cyclosporine Diltiazem Erythromycine Fluoxetin Grapefruit juice Itraconazole IndinavirBarbiturates (z.B. Phenobarbital) KetoconazoleCarbamazepine Ritonavir Dexamethasone Saquinavir St Johns Wort Verapamil Phenytoine Rifampin Inhibition Induction

39 Ciclosporine – Grapefruit juice interaction (Ducharme et al., CPT 1995) 1600 1200 800 400 0 04812162024 time [h] Ciclosporine concnetration [ng/ml] Grapefruit juice water F: + 62 %

40 Gyógyszer (hatás) vesztés és táplálékok: - Makro-tápanyag összetevők (szénhidrátok, zsír, protein): Magas szénhidrát—alacsony fehérje tartalmú diéta csökkentette az antipirin és theophyllin clearance-t -Kalória bevitel : Oxidativ gyógyszer metabolizálódás: normalis, vagy fokozott az enyhe és közepes alultápláltságban – határozottan károsodik súlyos alultápláltságban (Wilkinson GR, Adv Drug Del Rev 1997, 27: 129-59) -Étkezés hatása gyógyszerveszteségre (gyógyszer felszabadulás,hatás a felszívódásra) - Füstölt árúk: CYP1A1 és CYP1A2 indukció (theophyllin szerű) - Bab, brokkoli - Grapefruit juice Időskor kihívása: az eltérő korokban komparábilisek az interakciók, de időseknél sokkal gyakoribb az alultápláltság, és a többszörösen összetett gyógyszerelés, így markánsabban érvényesülnek a nemkívánatos táplálék- gyógyszer kölcsönhatások

41 Megváltozik a szövetek válaszadása, amely a fiziológiás öregedés eredménye Csökken a szövetek és szervek alkalmazkodó képessége Valamennyi szervrendszer módosul morfológiájában, működésében Időskorú betegek gyógyszerelése Pharmakodynamikus változások

42 Megváltozik a beteg együttműködő képessége és készsége! Rigiditas, kognitiv tompulás, látászavar

43 Gyógyteák időskori alkalmazásával kapcsolatos problémák

44 Copyright restrictions may apply. Kelly, J. P. et al. Arch Intern Med 2005;165:281-286. Weekly Prevalence of Use of Most Commonly Reported Herbal and Other Natural Dietary Supplements in 1998-1999 and 2002 According to Age Among Men*

45 Copyright restrictions may apply. Kelly, J. P. et al. Arch Intern Med 2005;165:281-286. Use of herbal products according to year of interview and age of subject >65 éves 2002

46 Herbal Therapies

47

48 Szívérrendszer (ingerképzés,vezetés, szimpatikus reflexes szabályozás, balkamrai kontraktilitás) /DIU,AHD-s,PD-s/ Központi idegrendszer (zavartság,szedáltság,epileptogén) /dig.,sed.,cím.,COXi/ Gyomor-bél huzam (ulcus pepticum,GERD, obstipatio) Endokrin,anyagcsere zavarok (DM,OP,urát) Vesekárosodás-működészavar /DIU,COXi, ACEi,antibiot./ Időskorú betegek nagyobb organikus-funkcionális sérülékenysége gyógyszer-mellékhatások iránt

49 Időskorúakban többszörös gyógyszereléskor a leginkább mellékhatásokat kiváltó gyógyszerek –Psychotrop szerek – benzodiazepin származékok –Antihipertenzív gyógyszerek –diureticumok –digoxin –NSAID készítmények, corticosteroidok –Warfarin-dikumarin –theophyllin

50 ANTIPSZICHOTIKUMOK!!!!!! Rochon és mtsai(2008): minden 4.-5. idősotthoni ápolt antipszichotikumot szedett! Saltz BL és mtsai (2004): hosszabb távon leggyakoribb mellékhatások: parkinsonismus,akathasia,dystonia, hyperkinesis Ray WR és mtsai(2009): különböző fokozatú chlorpromazin ekvivalens dózisok/risperidon is) 15-30% nagyobb kockázat hirtelen szívhalálra Időskorúakban leginkább mellékhatásokat kiváltó gyógyszerek

51 Alendronat kezelés Sav-függő felső GI betegség (ARD) kockázata (I) 0 10 20 30 40 50-6465-6970-74 >75 Életkor ARD esemény/100 fő-év 50 Ettinger B. Am J Manag Care 1998; 4: 1377- 1382. p<0.05 Idősebb (>70 év) életkor: Relatív rizikó: 1.7 (96%CI: 1.2- 2.3 ) alendronat kontroll

52 N-biszfoszfonátok mellékhatásának mechanizmusa Nem priméren irritatív Nem priméren savszekréció fokozó Nem prosztanoid anyagcserét befolyásoló A mellékhatás szorosan kötődik a hatás mechanizmusához!

53 Reszka AA, Rodan GA. Nitrogen-containing bisphosphonate mechanism of action

54 FPP synthase Inhibitor: N-BPP ! GI apoptosis small GTPase signalling proteins Proliferation—migration--invasion (alendronate)

55 Egyértelmű legyen az indikáció! Adott gyógyszerelések szükségességét rendszeresen vizsgáljuk felül! Minimális számú gyógyszer, minimális adag, minimális hatásidő!!! A legnagyobb biztonsággal adható gyógyszereket preferáljuk! Biztonságos, hatékony gyógyszerelést preferáljunk! Időskorú betegek gyógyszerelése Biztonságos, hatékony gyógyszerelést preferáljunk!

56 Figyelmeztessünk ismételten is a potenciális toxicitásra (család!), és elkerülési lehetőségére; ez irányban rendszeresen ellenőrizzük a korai jeleket, panaszokat! Beteg együttműködési képességének és készségének ismételt felmérése Vérnyomás, pulzus, általános és tudat állapot minél gyakoribb ellenőrzése! Ha nem értelmezhető új panasz, vagy tünet jelentkezik, mindig gondoljunk gyógyszer toxicitásra is!! Biztonságos, hatékony gyógyszerelést preferáljunk! Időskorú betegek gyógyszerelése Biztonságos, hatékony gyógyszerelést preferáljunk!

57 Köszönöm a figyelmet!

58 Biszfoszfonát--- Mevalonát tengely kérdése???

59 Köszönöm a figyelmet!

60 STOP