Kelényi Emlékelőadás 2014 Fordulópontok a lymphomák gyógyításának történetében. A kemoterápiától az immunonkológiáig Masszi Tamás.

Az előadások a következő témára: "Kelényi Emlékelőadás 2014 Fordulópontok a lymphomák gyógyításának történetében. A kemoterápiától az immunonkológiáig Masszi Tamás."— Előadás másolata:

1 Kelényi Emlékelőadás 2014 Fordulópontok a lymphomák gyógyításának történetében. A kemoterápiától az immunonkológiáig Masszi Tamás

2 Az előadás vázlata 4 nagy fordulat Kelényi Gábor Monoklonális antitestek (Rituximab) Autológ transzplantáció Allogén transzplantáció A tumor ellenes T-sejt válasz új terápiás megközelítései

3 Kelényi Gábor 1926-2006 Kelényi professzor 17 évig állt a Pathológiai Intézet élén, a Pécsi Orvostudományi Egyetem rektori tisztségét 2 ciklusban töltötte be 1991-1995 között.

4

5 Az első lymphoma komferencia A Magyar Tudományos Akadémia Veszprémi Akadémiai Bizottságának értesítője Malignus Lymphoma Konferencia 1980. II. 1-2 VEAB értesítő sorozat Dr. István LajosDr. István Lajos, Dr. Kelényi GáborDr. Kelényi Gábor MTA Veszprémi Akadémiai Bizottsága (1981)

6 NHL altípusainak megoszlása Udvardy M Rosta A Borbényi Z Szomor Á Demeter J

7 NHL altípusainak megoszlása Udvardy M Rosta A Borbényi Z Szomor Á Demeter J

8 Az első nagy fordulat A monoclonalis antitestek megjelenése a terápiában

9 Rituximab (anti-CD20) kezelés DLBCL-ben CD20 Anti-CD20rituximab Anti-CD20rituximab

10 GELA 8 ciklus R-CHOP verus CHOP idős betegekben 0123456 Years 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 EFS OS R-CHOP CHOP R-CHOP CHOP Median: 3.8 years vs 1.1 years p = 0.00002 Median: not reached vs 3.1 years p = 0.007 Years 0123456 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Feugier P, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:4117–4126. Probability

11 A Gela vizsgálat eredményei stabilak maradtak az évek során 12–2004 07–2000: Interim analysis (ASH 2000) 05–2001: Update of interim analysis (EHA 2001) 09–2001: Analysis at end of study (NEJM 2002) 12–2002: 3-year follow-up analysis 12–2004: 5-year analysis (Feugier JCO) 09–2001 05–2001 07–2000 12–2002 Years 1.0 01234567 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 Event-free survival

12 Feugier P et al. JCO 2005;23:4117-4126 ©2005 by American Society of Clinical Oncology GELA vizsgálat 5 éves követés EFSPFS OAS

13 Effect of rituximab-containing chemotherapy as salvage treatment at time of first progression on overall survival after progression Feugier P et al. JCO 2005;23:4117-4126 ©2005 by American Society of Clinical Oncology Korábban CHOPKorábban R-CHOP

14 CD20 + DLBCL 18–60 years IPI 0,1 Stages II–IV, I with bulk 6 x CHOP-like chemo* + 30–40 Gy (Bulk, E) 6 x rituximab + CHOP-like chemo* + 30–40 Gy (Bulk, E) RANDOMISEDRANDOMISED Fiatal betegek: MInT study *CHOP-21(n = 396) CHOEP-21 (n = 362) MACOP-B(n = 33) PMitCEBO(n = 32) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.

15 MInT vizsgálat eredményei 0102030405060 Months 0 20 40 60 80 100 Months 0102030405060 0 20 40 60 80 100 Overall survival (%) p < 0.0001p = 0.0001 Event-free survival (%) R-Chemo Chemo R-Chemo Chemo Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379–391.

16 Sehn L H et al. JCO 2005;23:5027-5033 ©2005 by American Society of Clinical Oncology British Columbia populációs vizsgálat OAS

17 Sehn L H et al. JCO 2005;23:5027-5033 ©2005 by American Society of Clinical Oncology Idős betegek N=170 Fiatal betegek N=122 British Columbia populációs vizsgálat

18 R-Chemo Chemo A Rituximab ág valamennyi vizsgálatban jobban teljesített Overall survival Gela 4 p = 0.0073 Failure-free survival ECOG 3 p = 0.003 British Columbia 2 Overall survival p < 0.0001 1. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379–391. 2. Sehn L, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5033. 3. Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127. 4. Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126. MInT 1 Overall survival p = 0.0001

19 A második nagy fordulat Az autolog őssejtátületés

20

21

22 Első vonal-ASCT? 15 vizsgálat meta-analysise-3079 beteg TRM, EFS, OS egyenlő a kemoterápiát kapók versus kemo+ASCT-t kapók között Magas rizikójú esetekben is hasonló eredmény ELSŐ VONALBAN ASCT NEM INDOKOLT!

23 Második vonal ASCT alapja a PARMA vizsgálat 215 relabált DLBCL beteg 2x DHAP majd 109 beteg akik kemoszenzitívnek bizonyultak random módon 4x DHAP vagy ASCT-t kaptak 5 éves – EFS 46% versus 12%, – OS 53% versus 32 % az ASCT javára (mindkettő szignifikáns) Philip et al Engl J Med 1995 333:1540

24 ASCT alapja DLBCL-ben

25 Mi legyen a mentő kezelés? DHAP ESHAP GDP RICE GEMOX

26 Salvage with ASCT for relapsed DLBCL In the Rituximab Era CORAL study 396 beteg

27 ASCT DLBCL 1.relapsusában a rituximab korszakban A CORAL vizsgálat

28 (A) Progression-free survival (PFS) of patients undergoing autologous stem-cell transplantation (intent to treat; n = 206). (B) PFS according to response after salvage regimen (including death) for all patients: complete response (CR) plus unconfirmed complete response (CRu; n = 147) and partial response (PR; n = 98). ASCT DLBCL 1.relapsusában a rituximab korszakban A CORAL vizsgálat

29 PFS according to failure from diagnosis by prior rituximab therapy in DLBCL (CORAL study). Gisselbrecht C Hematology 2012;2012:410-416 ©2012 by American Society of Hematology

30 . (C) Event-free survival (EFS) according to prior rituximab treatment and relapse less than 12 months after diagnosis. (D) EFS according to prior rituximab treatment and relapse more than 12 months after diagnosis.

31 OS according to the aaIPI at the time of relapse in DLBCL after transplantation. Gisselbrecht C Hematology 2012;2012:410-416 ©2012 by American Society of Hematology

32 Gisselbrecht C Hematology 2012;2012:410-416 ©2012 by American Society of Hematology Mentő kezelés vállasztása DLBCL subtípus szerint GCB like: N=19 ABC like: N=18

33 Budapesti tapasztalatok

34 Összes 1. Tx:2100 Összes 2. Tx: 133 Összes 3. Tx: 2

35

36

37

38

39

40

41 Saját DLBCL-es betegek 2007-2011 5 éves periódus Minden beteg aki ASCT-re került relabált DLBCL miatt centrumunkban 2007.01. és 2011.12. között 51 beteg 26 férfi, 25 nő Átlag életkoruk 57 év (25-70) R-BEAM kondicionálás+PBSC graft

42

43 Medián követés 20.8 hónap

44 PET CT szerepe ASCT előtti PET CT vizsgálat minden betegen (a kivizsgálás részeként kb. 4 héten belül) ASCT után 3 hónappal minden a transzplantáció előtt PET/CT pozitivitást mutató betegnél Három kategória: Negatív (-) Pozitív (+) Bizonytalan (-/+)

45 p < 0.001

46 p= 0.003

47 Tanulságok A DLBCL esetében az ASCT előtti PET igen érzékenyen mutatja a kemorezisztenciát A PET pozitív betegek részére az ASCT gyenge eredményt nyújt A PARMA study idején még nem volt PET!!!

48 Hogyan tovább? Korai allogén őssejtátültetés (MAC v. RIC?)

49 A harmadik nagy fordulat Az allogén őssejtátületés

50

51

52

53

54

55

56

57 A negyedik nagy fordulat Immunterápia transzplantció nélkül

58

59 A közeli jövő új immunterápiái 1.T-cell checkpoint regulation 2.Bispecific T-cell Engagers 3.Chimeric Antigen Receptor T-cells

60 A közeli jövő új immunterápiái 1.T-cell checkpoint regulation 2.Bispecific T-cell Engagers 3.Chimeric Antigen Receptor T-cells

61 T-cell responses are regulated through a complex balance of inhibitory (“checkpoint”) and activating signals Tumors can dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently the immune response Targeting checkpoint and activating pathways is an evolving approach to cancer therapy, designed to promote an immune response 61 Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264. PD-1 CTLA-4 Inhibitory receptorsActivating receptors TIM-3 LAG-3 Antagonistic (blocking) antibodies Agonistic antibodies T-cell stimulation CD28 OX40 CD137 T-Cell Checkpoint Regulation

62 Opportunities for Combining Active Immunotherapies that Modulate Different Parts of the Immune System Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; Sharma P, et al. Nat Rev Cancer. 2011;11:805–812; www.clinicaltrials.gov a-CTLA-4 a-PD-1 a-CTLA-4 a-PD-1 a-KIR a-CTLA-4 a-PD-1 IL-21 a-KIR IL-21 Dual T-cell checkpoint inhibition: removing the brakes Removing the brakes Improving the function of innate immune cells Removing the brakes Switching on adaptive immunity Improving the function of innate immune cells Switching on adaptive immunity Examples include:

63 Experimental Approaches to Build on Active Immunotherapies to Maximize Clinical Benefit Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579–1587; Ribas A, et al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296. Active immunotherapy Plus chemotherapy Plus other immunotherapy Plus radiotherapy Plus targeted therapy

64 Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:336–341; Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46. Kombinációs daganatellenes terápia remélt eredménye Survival Time Control Targeted therapies Immune checkpoint blockade Combinations ?

65 Bispecific T Cell Engagers (BiTE ® )

66

67

68

69 The Making of Blinatumomab  -CD19 Antibody Blinatumomab Single-chain Antibody - CD3 Single-chain Antibody Linker VLVL VHVH 55 kDa Not glycosylated Flexibly linked arms Very short distance between arms 1.Nagorsen D, et al. Exp Cell Res. 2011;317:1255-1260 2.Baeuerle PA, et al. Cancer Res. 2009;69:4941-4944. 3.Hoffmann P, et al. Int. J. Cancer. 2005;115:98-104.

70 IgG1 Antibody BiTE ® Antibodies are Designed to Mediate T Cell Recognition of Surface Antigens Surface Antigen EpCAM Her-2/neu EGFR CEA EphA2 CD19 CD33 MCSP Fc  Receptor CD3 BiTE ADCC CDC Signal Inhibition 1. Baeuerle PA, et al. Cancer Res 2009;69:4941-4944. 2. Baeuerle PA, et al. Bispecific Antibodies. 2011:273-287. 3. Adams GP, et al. Nat Biotechnol. 2005;23:1147-1157. Cancer Cell Cancer Cell T Cell NK Cell Cytoxic granule

71 Effect of continuously intravenously infused blinatumomab on peripheral B-cell counts and apoptosis during the first treatment cycle of MRD+ ALL patients. Klinger M et al. Blood 2012;119:6226-6233 ©2012 by American Society of Hematology

72 Chimeric Antigen Receptor T-Cells

73

74

75 CAR19 protein on surface of CTL019 cells has 3 domains T cell membrane 1.Antigen recognition domain Recognizes CD19 on B-cells 2.Co-stimulatory domain Increases T-cell activation & antitumor activity 3.T-cell signaling domain

76 Chimeric Antigen Receptors

77 Lenti-viruses used for T-cell transduction

78 Structure of a Lenti-virus

79 Source: Porter et al. NEJM. 10 Aug 2012 Lentiviral vector is the critical element of CTL019 The key plasmid codes for CAR19 protein This plasmid contains the genetic information for the transgene that will be incorporated in the RNA genome of the lentiviral particles 3 additional plasmids are required for manufacturing final lentiviral particle Vector is made from 4 plasmids 79

80 CTL019 is autologous T-cells that have been processed outside patient’s body to produce CART19 cells

81 Transduced T-cell attacks a tumor cell Reinfused CTL019 cells recognize & bind to CD19 protein on B cells This binding leads to activation of the CTL019 cells, which triggers killing of the B cells – both normal and malignant Modified T-cell (in orange) attacks a tumor cell Source: UPenn

82 Targeting tumor with Chimeric Antigen Receptor Modified T cells Lentiviral vector T cell CD19 Native TCR Tumor cell CTL019 cell Dead tumor cell Anti-CD19 CAR construct

83 CAR-T cell trials ( 4-8 pts/ trial) Blood Prepublished online February 27, 2014 ;

84