Stressz és fájdalom Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet.

Az előadások a következő témára: "Stressz és fájdalom Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet."— Előadás másolata:

1 Stressz és fájdalom Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet

2 Stressz: egy olyan kellemetlen vagy fájdalmas élethelyzet, amellyel az egyén képtelen megbírkózni Fájdalom: egy olyan kellemetlen szenzoros és emócionális élmény, amely egy meglévő vagy potenciális szövetkárosodáshoz kapcsolódik.

3 A stresszre adott válasz: A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása Fokozott adrenalin és noradrenalin kibocsátás (vasoconstrictio, fokozott szívműködés, gastrointestinalis hatások, fokozott glycolisis az izmokban) „harc vagy menekülés” Hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely aktiválása: corticotropin-releasing hormon (CRH) szekréció a hypothalamusban→adrenocorticotropin hormon (ACTH) kibocsátás a hypophysisben→corticosteron kibocsátás a mellékvesekéregben (hangulat és viselkedésformák megváltozása, memóriaproblémák, csökkent szerotonin szintézis, csökkent immunrendszeri aktivitás.)

4 Nociceptio (Charles Scott Sherrington, 1857-1952) A nociceptio fogalmának bevezetése: a szövetkárosító hatást jelző neurális aktivitás fiziológiai természetének és erre a fiziológiai hatásra adott pszichológiai fájdalomválasznak az elkülönítésére. Nociceptio: azon neuronális mechanizmusok összessége, amely egy szövetkárosító hatás érzékelésétől a fájdalomérzés kialakulásáig tart. Nociceptor: szövetkárosító hatásra aktiválódó érző receptor.

5 Nociceptorok bonyolultsága Polimodális nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hő, kémiai, kémiai Mechano-cold nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hideg Mechanikai hatásra inszenzitív Michael S. Gold & Gerald F Gebhart (2010) Nature Medicine, 16: 1248-1257 TRPV1(hő), TRPM8 (hideg), TRPA1(kémiai), TTX rezisztens Na csatorna (NaV1.8), K csatorna (TRAAK, TREK-1)

6 Transient Receptor Potential Vanilliod 1 TRPV1

7 Primer afferens (az érz ő receptorok ingerületét szállító) rosttípusok

8 A patkány gerincvelő Rexed-féle laminái 1914-2002 NK1r /MOR1/ NeuN NK1r: neurokinin 1 receptor (P anyag receptora), MOR1: µ opioid receptor, NeuN: neuronal specific nuclear protein

9 A primer afferensek végződési területei a gerincvelő hátsó szarvában

10 A C primer afferensek neurokémiai sajátságai Elsődleges neurotranszmitter: glutamát „peptiderg C rost”: P anyag (SP) és calcitonin gen-related peptid (CGRP), galanin, endomorphin, somatostatin, CART peptid, TrkA neurotropin receptor (NGF) „nem peptiderg C rost”:c-Ret neurotropin receptor (GDNF), izolectin B 4, purinerg receptor P2X 3

11 Hátsószarvi neuronok elhelyezkedése

12 A gerincvelő hátsószarvi sejtjeinek csoportosítása Axonvégződés szerint: Interneuronok (lokális vagy propriospinalis) Projekciós neuronok Elsődleges transzmitter hatás szerint Serkentők (glutamát) Gátlók (GABA, glicin) Jelenlévő főbb peptidek, neuromodulátorok: SP, somatostatin, neurotensin, NO, bombesin, neuropeptid Y, Perifériás stimulusra mutatott válaszkészség szerint: Nociceptív specifikus Polimodális Hideg ingerre válaszoló WDR: wide dynamic range neurons (mélyebb laminák)

13 Akut fájdalom A rövid ideig tartó, a fájdalomérzést kiváltó károsodás megszüntével elmúló fájdalom az „akut fájdalom”

14 Szövetkárosító hatás (fájdalmas stimulus) Gyulladás jellemzői (Celsus): dolor - fájdalom, calor - hő, rubor - pirosság, tumor - duzzanat

15 A gerincvelő nociceptív köreinek modellje (specificitás vagy konvergencia?) NS: nociceptív specifikus neuron, EIN: serkentő interneuron, IIN: gátló interneuron, WDR: wide dinamic range neuron

16 Wall-Melzack-Szentágothai féle kapuzó mechanizmus (1965) Patric Wall 1925-2001 Ronald Melzack 1929- Szentágothai János 1914-2004

17 A nociceptív információ útja

18 A fájdalommal kapcsolt agyterületek S1(piros)/S2(narancs): primer/secunder somatosensoros kéreg, ACC(zöld): elülső cinguláris kéreg, insula (kék), thalamus (sárga), PF (lila) prefrontális kéreg, M1/SMA: primer/supplementer motoros kéreg, PPC: hátulsó parietalis kéreg, PCC: hátulsó cingularis kéreg, BG (rózsaszín): bazális ganglionok, HT: hypothalamus, AMYG: amygdala, PB: parabrachialis mag, PAG: periaqueductalis szürkeállomány (Apkarin és mtsai 2005 )

19 Cortikalis területek Primer/secunder somatosensoros kéreg (S1/S2): a nociceptív inger szenzoros diszkriminatív feldolgozása. Nociceptív ingerek elkülönítése, lokalizálása. Limbikus rendszer : Elülső cinguláris kéreg (acc) és insularis kéreg hátsó része (IC): a „fájdalom” érzelmi oldalának feldolgozása Insularis kéreg (IC) elülső része: a fájdalom cognitív feldolgozása (tudatosítás) Prefrontalis cortex: memóra, félelemmel kapcsolt emléknyomok elkülönítése, visszahívása, (mediális rész) stimulus intenzitás kódolása Parietális associácios area: memória, stimulus kiértékelés Motoros és premotoros areák: fájdalomhoz kapcsolt mozgási minták létrehozása

20 Subcorticalis területek Amygdala : a fájdalom averzív sajátságainak feldolgozása Hypothalamus: endokrin válszok kidolgozása Basalis ganglionok Cerebellum

21 A nociceptio leszálló kontrollja ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqueductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis RVM, DRt és VLM szintén fogad direkt és indirekt inputot limbikus területről (ACC), amygdalatól, a hypothalamustól (DMH) és a prefrontális kéregtől (MPC).

22 A RVM ON és OFF sejtjei

23 A krónikus fájdalom A hosszan elhúzódó, megváltozott fájdalom érzékeléssel kapcsolt fájdalom a „krónikus fájdalom”. (pl. neuropátiás, gyulladásos és daganatos eredetű fájdalom). Jellemzője a hyperalgesia: egy normális fájdalmas stimulusra mutatott fokozott válaszreakció és az allodynia: nem fájdalmas stimulus által kiváltott fájdalomérzés.

24 A gyulladásos fájdalom mint stressz modell

25 A nociceptor ingerlékenységének megváltozása (perifériás sensitizáció) Perifériás senzitizáció következménye: fokozott spontán tüzelés, megváltozott vezetési sebesség és neurotranszmitter sajátság.

26 Centrális szenzitizáció Az a folyamat, amelyen keresztül a központi idegrendszer hyperexcitábilis (túlingerelt) állapota létrejön, ami a nociceptív információ fokozott feldolgozását eredményezi.

27 „Wind up”és LTP

28 Hyperalgesia és allodynia létrejöttének modelljei

29 Stressz indukált analgesia (fájdalom csillapítás) és hyperalgesia Stressz indukált analgesia (SIA): intenzív stressz vagy félelem hatására csökkenő vagy megszűnő „fájdalom”. Stressz indukált hyperalgesia (SIH): stressz hatására fokozódó „fájdalom”.

30 SIA-ban érintett agyterületek Elektromos ingerléses és léziós kísérletek: Cingulum Medialis prefrontalis kéreg Hypothalamus Orbitalis cortex Amygdala PAG-RVM Parabrachialis mag Nucleus tractus solitarii

31 A SIA neurokémiája A nocicepciót serkentő/gátló transzmitterek, modulátorok Szerotonin, noradrenalin, dopamin, dynorphin, acetilkolin, nitrogén-monoxid Serkenő: Glutamát, hisztamin, cholecisztokinin, melanocortin, prostaglandin Gátló: GABA, glicin, vasopressin, oxytocin, orexin, adenosin, endogén opiátok, cannabinoidok

32 Stressz indukált analgesia/hyperalgesia és a leszálló rendszerek ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqveductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis

33 Irodalom PNAS, 108(3), 15596-15601, 2011 Cell, 139 (16), 267-283, 2009 Physiol Rev, 89, 707-758, 2009 Pain, 142 (3), 236-244, 2009 Progr in Neurob, 88, 184-202 2009 Brain Res. Rev, 60, 214-225, 2009 Eur. J. Pain, 9 463-484, 2005 Curr. Op in Neurobiol, 13, 500-505, 2003