AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE

AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE AZ IMMUNRENDSZERT FELÉPÍTŐ SZERVEK LIMFOID SZERVEK AZ IMMUNRENDSZERT FELÉPÍTŐ SEJTEK KIALAKULÁSA, LETELEPEDÉSE, VÁNDORLÁSA LIMFOCITA HOEMOSZTÁZIS, RECIRKULÁCIÓ A NYIROK KERINGÉS SZEREPE AZ IMMUNFOLYAMATOKBAN ANTIGÉNEK SZÁLLÍTÁSÁBAN AZ IMMUNVÁLASZ KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEKBEN

KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK AZ IMMUNRENDSZER SZERVEZŐDÉSE A LIMFOCITÁK SPECIÁLIS SZERVEKBEN TÖMÖRÜLNEK KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK Csontvelő Tímusz DIFFERENCIÁLÓDÁS AZ ANTIGÉNFELISMERŐ FUNKCIÓIG PERIFÉRIÁS (MÁSODLAGOS) LIMFOID SZERVEK Környezeti hatások Veszély jelek és antigének

Mandulák, (tonsilla, orr, garat, nyelvgyöki) T-limfociták Lép Nyirokcsomók Waldeyer gyűrű WALDEYER GYŰRŰ Mandulák, (tonsilla, orr, garat, nyelvgyöki) T-limfociták Sejtes immunválasz Segítő Th Ölő Tc Kórokozók Allergének Tímusz KÖZPONTI ELSŐDLEGES NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK Vérkeringés Nyirok keringés Csontvelő Őssejtek Nyirokerek Nyirokerek B-limfociták Ellenanyagok Antigének

AZ IMMUNRENDSZER SZERVEZŐDÉSE A LIMFOCITÁK SPECIÁLIS SZERVEKBEN TÖMÖRÜLNEK KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK Csontvelő Tímusz DIFFERENCIÁLÓDÁS AZ ANTIGÉNFELISMERŐ FUNKCIÓIG PERIFÉRIÁS (MÁSODLAGOS) LIMFOID SZERVEK Lép Nyirokcsomók Bőr asszociált limfoid szövetek Skin-associated lymphoid tissue (SALT) Mukóza asszociált limfoid szövetek Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) Bél-asszociált limfoid szövetek Gut-associated lymphoid tissue (GALT) Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek Bronchial tract-associated lymphoid tissue (BALT) AKTIVÁCIÓ ÉS EFFEKTOR SEJTTÉ TÖRTÉNŐ DIFFERENCIÁCIÓ A VÉR ÉS NYIROK KERINGÉS KAPCSOLATA Nyirok rendszer – szövetekben eredő nyirok erek Nyirok – szövet közötti, interstitiális folyadék és immunsejtek Nincs pumpa – egyirányú billentyűk irányítják, testmozgás – ödéma Naponta több liter (3 – 5) nyirok visszakerül a vérbe – vena cava superior

A NYIROK KERINGÉS JELLEMZŐI SZÖVET Nyirok kapillárisok Billentyűk Venula Kapilláris 3-5 liter / nap NYIROKÉR A NYIROKCSOMÓ FELÉ

KÖZPONTI NYIROKSZERVEK CSONTVELŐ – ŐSSEJTEK

A VÉR ALAKOS ELEMEINEK KÉPZŐDÉSI HELYE SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN szikzacskó Lapos csontok máj CSIGOLYÁK BORDÁK SZEGYCSONT Sejtszám (%) lép Csöves csontok évek hónapok SZÜLETÉS CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS

Tímuszba vándorló T sejt előalakok A CSONTVELŐ HSC: 7- 8000 sejt/nap Dendritikus sejt B-sejt előalak Őssejt Sztróma sejt B-prekursor 2-3x108 Pre-B 2-3x107 Tímuszba vándorló T sejt előalakok 2x107 B-sejt 1-3x106 Érett naív B-limfociták

A csontvelő átültetések fejlődése 1990-2007 között Növekvő szám Életkor növekedés Tipizált donorok száma  Köldökzsinór vér bankok Fejletlen országokban is Új indikációk Autoimmun betegségek Tolerancia kiváltása Regeneráció Nem HSC eredetű őssejtek - zsírszövet Csoport Auto Allo Teljes szövet pótlásának lehetősége Heterogén sejtpopuláció Ős- és progenitor-sejt rezervoár – felnőtt Vérkeringés révén cirkuláció, kilépés Perifériás immunsejtek visszaáramlása Endotél – hematopoetikus sejtek Gratwohl & Baldomero Curr Opin Hematol 2009

MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens Őssejtek felfedezése Till és McCullogh 1960 Besugárzott egér lépe Colony forming units (CFU) MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens EMBRIONÁLIS ŐSSEJT Pluripotens SZÖVETI ŐSSEJTEK Multipotens

Blastocysta differenciációs állapot EXTRAEMBRIONÁLIS RÉSZEK KORAI EGÉR EMBRIÓ Blastocysta differenciációs állapot 4.5 NAP 5.5 NAP Ectoplacentális rész EXTRAEMBRIONÁLIS RÉSZEK Primitive sheet Primitív ectoderma Belső sejttömeg Extraembrionális ectoderma Primitív endoderma Belső endoderma Embryonal ectoderm Blastocoel Trophectoderma Dorsalis rész Primitive amnion EMBRIONÁLIS RÉSZEK In vitro fertilizáció – IVF – humán embriók

Mesenhymális őssejtek (MSC) CD34+ HSC CSONTVELŐ MIELOID LIMFOID CMP CLP ERITROID VÉRSEJTEK Endotél sejtek Mesenhymális őssejtek (MSC) Egyéb szöveti őssejtek Idegi Máj, vese, bőr epitél sejtjei, szív és izom miociták, emésztőrendszer Zsír Csont Porc

A telomeráz enzim gátolja az öregedést TESTI SEJTEK Telomer hossz ÖRÖK ÉLETŰ ŐSSEJTEK? Öregedés? A telomeráz enzim gátolja az öregedést Stroma sejtek – ‘niche’ Egyéb sejtekhez hasonlóan öregednek ŐSSEJTEK A pluripotens őssejtek száma és differenciációs kapacitása a korral csökken Ivari sejtek, hematopoetikus sejtek Telomeráz +

HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás AZ ŐSSEJTEK ÖNMEGÚJÍTÓ KÉPESSÉGÉT ÉS DIFFERENCIÁCIÓJÁT SZABÁLYOZÓ MOLEKULÁK: Őssejt ‘niche’ Citokinek (LIF, SCF) Speciális jelátvivő molekulák JAK – STAT variánsok Transzkripciós faktorok Oct-4 Pluripotencia fenntartó faktor Nanog HSC önmegújító faktor Bmi-1 - gátolja az anti-proliferatív, apoptózist elősegítő p16/p19Arf fehérjéket - növeli a telomeráz funkciót Stroma Bone HSC Dendritikus sejt HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás sejt differenciáció

A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA HSC 7 – 8000 sejt/nap önmegújító képesség aszimmetrikus osztódás A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA Önmegújulás + Asszimmmetrikus osztódás Legalább egy differenciált sejt Prekurzor/előalak Vagy több differenciált sejt Prekurzor/előalak Érképző rendszer folyamatos utánpótlása Perifériás immunsejtek folyamatos képződése Keringő progenitor sejtek - VÉRÁRAM Szövet-specifikus progenitor sejtek - SZÖVETEK KORLÁTOZOTT SZÖVET – SPECIFIKUS REGENERÁCIÓS KÉPESSÉG

CSONTVELŐI PLURIPOTENS SZÖVETI ŐSSEJTEK REGENERÁCIÓS MEDICINA Ectodermális Mesodermális Endodermális HMB Csont porc, izom, zsír MSC HSC Érképző Bőr Idegi Máj Pankreász Bél FELNŐTT L M Pericita EPC endotél Osteoclast Osteoblast VASCULO / ANGIOGENEZIS Asahara & Kawamoto 2004 Am J Physiol Cell Physiol

A FELNŐTT HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEK KÉPZŐDÉSÉT BIZTOSÍTÓ CSONTVELŐI MIKROKÖRNYEZET „NICHE” Osteoblast MSC HSC Nestin+MSC A mobilizált hematopoetikus őssejtek (HSC) az osteoblastok, mesenchymális őssejtek (MSC) és endotél sejtekkel kölcsönhatásban fejlődnek Uccelli A et al. Nat Rev Immunol 2008

AZ EREK ÉS A HEMATOPOETIKUS SEJTEK (HSC) KAPCSOLT FEJLŐDÉSE Vérsejt AORTA HSC Biomechanikai terhelés HEMATOPOETIKUS SEJTEK KIALAKULÁSA Adamo et al., Nature 2009, North TE, et al. Cell 2009

MULTIPOTENS MESENCHYMÁLIS ŐSSEJTEK Uccelli A et al. Nat Rev Immunol 2008 A mesenchymális őssejtek (MSC) közvetlen sejtkölcsönhatások és az általuk termelt oldott faktorok révén számos sejt működését befolyásolják

A MESENCHYMÁLIS ŐSSEJTEK TULAJDONSÁGAI ÉS HATÁSAI Csontvelői HSC szabályozása Beépülnek a csontba Nem immunogének A szövetkárosodás helyére vándorolnak Átlépnek az érfalon Különböző szövetekben hasonló hatást fejtenek ki Trofikus és indukált faktorokat termelnek Reagálnak gyulladásos ingerekre Immunszuppresszió - GVHD Tumor növekedés elősegítése Beépülés Immunszuppresszió BYSTANDER HATÁS Sérült szöveti környezet megváltoztatása Proliferáció gátlás Gyulladáscsökkentő hatás Immunsejtek gátlása Apoptózis gátlás Trófikus hatás – HSC működés WNT jelátvitel (SFRP2) Notch Csontvelői funkcióhoz hasonló hatások Endogén helyreállító mechanizmusok fokozása Kismértékű beépülés Kismértékű transzdifferenciáció „Touch and go”

A B SEJTEK FEJLŐDÉSE A CSONTVELŐBEN Éretlen és érett B sejt Centrális sinus E n d o os t e u m Progenitorok Pre-B X Stroma sejtek X X Makrofág

HEMATOPOETIKUS ŐSSEJT CSONTVELŐ HSC HEMATOPOETIKUS ŐSSEJT MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK TÍMUSZ NK-sejt T-sejt DS neutrofil B-sejt monocita hízó VÉR VÉR SZÖVETEK LIMFOID SZÖVETEK DS makrofág hízó neutrofil B-sejt T-sejt

A T-sejt előalakok a csontvelőből a tímuszba vándorolnak Az érett T-sejtek elhagyják a tímuszt és a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak

Érett naív T- limfociták A TÍMUSZ FELÉPÍTÉSE Tok Szeptum Vérkeringés Epitél sejtek Timocita T - sejt előalakok Dendritikus sejtek Makrofágok Hassal féle testek Érett naív T- limfociták

A TÍMUSZ FELÉPÍTÉSE KÉREG VELŐ Kérgi és velő epitél sejtek – tímusz eredetű Timociták – csontvelő eredetű Makrofág és dendritikus sejt – csontvelő eredetű

A tímusz involúciója

THYMUS INVOLUCIÓ Serdülő korig a tímusz mérete nő, a naív T limfociták hullámokban termelődnek és biztosítják a protektív immunválaszt Serdülőkor után a tímusz szövet tömege, sejtes állománya és funkciója a középkorúakban folyamatosan, majd idős korban lassabban csökken és a tímusz visszafejlődik, melynek oka: Az éretlen DN sejtek nem osztódnak és differenciálódnak A TCR készlet sokfélesége folyamatosan csökken A tímusz szövetet lerakódó zsírszövet helyettesíti Idősekben az alacsony T sejt szám kompenzálására a perifériás naív T sejtek intenzívebben osztódnak mint fiatalokban és így korábban érik el a replikációs határt CSÖKKENT ELLENÁLLÓ KÉPESSÉG A FERTŐZÉSEKKEL ÉS A TUMOROK KIFEJLŐDÉSÉVEL SZEMBEN Az idősek T sejt progenitor száma megegyező a fiatalokéval Korlátozott mértékű IL-7 citokin termelés, Bcl-2 kifejeződés és TCRβ átrendeződés A tímusz stróma sejtek osztódó képessége csökken A medulláris tímusz epitél sejtek (TEC) által termelt nerve growth factor (NGF) és a tímusz makrofágok által termelt IGF-1 szintje csökken

FELNŐTT HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEK FEJLŐDÉSI RUGALMASSÁGÁNAK FELTÉTELEZETT MECHANIZMUSAI HSC HSC HSC HSC HSC fejlődése a legpluripotensebb őssejtből HIERARCHIA HSC indirekt transz-differentiációja pluripotensebb őssejten át Direkt transz-differenciáció HSC és szöveti sejt fúziója TRANSZ DIFFERENCIÁCIÓ - FLEXIBILITÁS ECTO-/ENDO-/MEZODERMÁLIS HATÁROKON KERESZTÜL LYMPHOID/MYELOID HATÁROKON ÁT