AZ IMMUNRENDSZER NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA 1. Az antigén koncentráció csökkenése az immunválasz során 2. A B limfocita aktiváció gátlása - ellenanyag visszacsatolás A BCR és az FcRIIB (CD32) keresztkötése antigén-ellenanyag komplexek által ITIM közvetített jelátviteli szabályozás foszfatázok által A B limfociták a vérben vagy a perifériás szövetekben felismert antigén inger hatására csak a segítő T sejtek közreműködésével jutnak el a follikulusokba 3. Az aktivált T limfociták pusztulása Passzív sejthalál a túlélési faktorok kis koncentrációja miatt (citokinek Az aktivált T sejteken megjelenő FasL érzékenyíti a T limfocitákat a Fas- mediált apoptózissal szemben Aktiváció indukált sejt halált (AICD) ismételt antigén specifikus stimulációra 4. A T limfocita aktiváció gátlása A CD4+ T limfociták funkcionális válaszképtelensége – anergia Az immunválasz késői szakaszában a T sejtek a B7 kostimuláló molekulához kapcsolódó CTLA-4 gátló ligandumot fejezik ki 5. A reguláló T limfociták által kifejtett szuppresszió - A Th1 és Th2 citokinek által közvetített kölcsönös gátlás - Szuppresszív citokinek termelése - Az IL-10 gátolja az APC funkciókat, az IL-12 szekréciót és a B7 expressziót - A TGF gátolja a T sejt proliferációt - Az IL-4 gátolja az IFN-mediált funkciókat - Az IL-10 és a TGF gátolja a makrofágok aktivációját

AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA AICD DIFFERENCIÁCIÓ Naiv limfociták Memória Az antigén-specifikus sejtek száma Másodlagos effektorok Elsődleges effektorok EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok

AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL KIVÁLTOTT NEGATÍV REGULÁCIÓ B LIMFOCITÁKBAN ITAM ITIM FcRIIb

IMMUNOGLOBULINT KÖTŐ Fc RECEPTOROK Ig szupergén család, MIRR IgE Fc receptorok FcγRI (CD64) FcγRII (CD32) FcεRI FcεRII Iγ-γ α β γ-γ α γ-γ FcγRIII (CD16) FcRI IIIaζ-ζ IIIaζ-γ IIIaγ-γ IIIaβ γ-γ α IgG Fc receptorok IgA Fc receptorok ITIM – Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibition Motif

AKTIVÁLÓ ÉS GÁTLÓ RECEPTOROK AZ IMMUNRENDSZERBEN Aktiváló receptor ITAM Megjelenés Gátló receptor ITIM Fc receptorok Ig szupergén család BCR* B sejt TCR,* CD3* T sejt FcRIa (CD64) FcRI* Makrofág, DC (internalizáció) FcRIIa (CD32) FcRIIb (CD32) FcRIIIa (CD16) FcRI* vagy * NK sejt (ADCC) FcRI, FcRI* Hízósejt (ADCC) C-típusú lektin FcRIIb (CD23b) FcRIIa (CD23a) MHC I receptorok Humán KAR Humán KIR NK és T sejt Egér KIR Humán NKG2C/D NK és reguláló T sejt Humán NKG2A/B Egyéb receptorok BCR CD22 CD28 CTLA-4 MIRR Multisubunit Immune Recognition Receptors A ligandum kötő és a jelátvivő egység elkülönül, membrán mikrodomének

- A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak CD28 T sejt CD28 Aktivált T sejt A CTLA-4 - B7 kapcsolat gátolja a T sejt aktivációt - 2 Signal 1 + /CTLA-4 B7 B7 CD28 - B7 kapcsolat A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28 A 2. szignál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ

A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7-HEZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL T APC CD28 aktiváció CTLA-4 ITIM B71/2 KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28

A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN T SEJT HOMEOSTASIS AZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA

REGULÁLÓ T SEJTEK

A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI REGULÁLÓ T SEJTEK A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI CD4+CD25+FOXP3+ GITR CTLA4 B7 ligand Treg CD25 IL-2Rα FoxP3 CD127 IL-7Rα ↓ Treg differenciálódás, fenntartás, funkció Transzkripciós faktor – sok célgén Önmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhoz A TGFβ nem indukál reguláló képességet

HATÁSMECHANIZMUS A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI Perifériás tolerancia fenntartása Autoimmunitás megelőzése Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek) A fertőző betegségek elleni védelem gátlása A tumor ellenes immunitás korlátozása HATÁSMECHANIZMUS Belső és külső szabályozás Különböző gátló mechanizmusok Sejt kontaktus – Citokinek Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel

A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI Gátló citokinek Citolízis TGFβ IL-10 IL-35 Anyagcsere zavar Dendritikus sejt érés gátlása Indolamin2,3-dioxigenáz LAG-3 – CD4 homológ Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8 Csökkent citokin termelés (IL-2) Sejtkörüli adenozin cAMP transzfer

AZ IL-35 SZEREPE A REGULÁLÓ T SEJTEK MŰKÖDÉSÉBEN NEM CSUPÁN FUNKCIÓ Kezdeti T sejt aktiválás T reg sejtek érzékelik Szupresszív mechanizmusok fokozódnak Az aktivált Treg sejtek molekuláris mintázata effektor sejtek jelenlétében és anélkül más Az EBI3 és IL-12α/p35 (IL-35) alegységek kifejeződése effektor T sejtek jelenlétében nő Az effektor sejtekkel kontaktusban lévő Treg sejtek az IL-35 révén a nem kontaktusban lévő effektor T sejtekre is hatnak Indukált képesség, amiben az effektor sejt is részt vesz NEM CSUPÁN FUNKCIÓ

A REGULÁLÓ T SEJTEK A KISMÉRTÉKŰ AKTIVÁCIÓT TUDJÁK SZABÁLYOZNI