A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS

Monociták/makrofágok Dendritikus sejtek Granulociták NK sejtek komplement rendszer A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS résztvevői Több szintes átfedő védekezés/felismerés Állandó

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek) Ugyanazok a receptorok Sokféle specificitású receptor Korlátozott számú specificitásSzámos, szelektív specificitás Nincs memóriamemória KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA !!

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Gyors válasz (órák) Lassú válasz (napok, hetek) Ugyanazok a receptorok Sokféle receptor Korlátozott számú specificitásSzámos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változikJavul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA !! Monociták/makrofágok, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer dendritikus sejtek B illetve T limfociták

Az természetes immunrendszer sejtjei: Makrofág - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a kórokozót - fagocitáló sejtek (elpusztítja a kórokozót) -Részt vesz a természetes immunrendszer aktiválásában -hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Dendritikus sejt - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a kórokozót - Fő feladata, hogy a nyirokcsomókba szállítsa a kórokozókat a behatolás helyéről - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Neutrofil granulocita -fagocitózisra képesek -egészséges szövetben nem jellemző, csak a vérkeringésben, szöveti sérülés esetén behatol a szövetekbe, ahol a kórokozók elpusztításában vesz részt -gyulladásos folyamatok fő sejt résztvevője További résztvevők: Bazofil/eozinofil granulocita, NK sejt, Komplement rendszer !!

Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták, komplement, NK sejtek – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK !

kötőhártya nyálkahártya és mucin vizelés folyamata a húgyvezetékekben lizozim a könnyben és nyálban csillókkal bélelt légutak, köhögés, tüsszentés ép bőr gyomorsav kommenzális baktériumok a bélben, a hüvelyben, a bőrön komplement molekulák a vérben ANATÓMIAI ÉS ÉLETTANI HATÁROK

A BŐR ÉS A NYÁLKAHÁRTYA, MINT TERMÉSZETES HATÁROK A bőr és nyálkahártya fizikai/mechanikai (bőr csillók, nyálka) védelem mellett kémia védelmet is nyújt. (Anti-mikrobiális peptidek termelése, savas PH) Mikrobiológia védelem, a kommenzalista baktériumok kiszorítják a patogéneket.

Monocit a/makro fág DCHízó Sejt Granu Locita NK sejtB-sejtT-sejtKomp lement Felis merés kommu nikáció Effektor funkció

FELISMERÉS

A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél ! ! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, (de NK, T, B-sejtek is.)

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER SEJTJEI? Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR DAMP (danger -asszociated molecular pattern MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK Veleszületett immunitás Ősi

A felismerés a kórokozók összes csoportjára kiterjed, azoknak legjellemzőbb struktúráit célozva ! gombák

Felismerő receptor típusok TLR RIG szerű receptorok NOD Scavanger receptorok C típusú lektin receptorok Mannóz felismerő receptorok A felismerést több, részben átfedő specificitású receptorcsalád végzi !

A TOLL SZERŰ RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS STRUKTÚRÁKAT ISMERNEK FEL TLR receptorok: Intracelluláris és sejtfelszíni szenzorok. Virális RNS-t, metilálatlan baktériumra jellemző DNS szakaszokat, bakteriális flagellint, baktérium sejtfal komponenseket, (lipoproteineket, peptidoglikánokat) gombák jellemző struktúráit ismerik fel. A felismerés részben átfed a NOD és RIG receptorokkal.

A TOLL SZERŰ RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS STRUKTÚRÁKAT ISMERNEK FEL TLR receptorok: Intracelluláris és sejtfelszíni szenzorok. Virális RNS-t, metilálatlan baktériumra jellemző DNS szakaszokat, bakteriális flagellint, baktérium sejtfal komponenseket, (lipoproteineket, peptidoglikánokat) gombák jellemző struktúráit ismerik fel. A felismerés részben átfed a NOD és RIG receptorokkal.

TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 –bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 –virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 –bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 –ssRNA TLR7 – virális ssRNA TLR8 –ssRNS TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9CpG DNA TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLHdsRNA Toll-like receptorok (TLR) Sejtfelszíni, intracelluláris

NOD-NALP RECEPTOROK NOD-NALP receptorok: Intracelluláris szenzorok. Intracelluláris kórokozókat, veszély szignálokat ismernek fel.. A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal.

RIG receptorok: Intracelluláris szenzorok. A virális RNS-t ismerik fel, antivirális választ indukálnak A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal

A bakteriális peptidek gyakran tartalmaznak N-formilmethionint Sok tagból álló recepor csoport, leginkább oxidált lipoproteineket ismernek fel C típusú lektinek, Mannózt ismernek fel További mintázat felismerő receptorok:

Eukarióták Glukozamin Mannóz Galaktóz Sziálsav A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Mannóz Prokarióták Makrofág/dendritikus sejt Mannóz Receptor Baktérium Mannóz A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK !

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET Toll receptor A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor !

PAMP DAMP makrofág

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) -- gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás ! !

Fagocitózisra képes sejtek -Makrofágok -Neutrofil granulociták -Dendritikus sejtek ! !

Lebontás AKTIVÁCIÓ Felvétel FAGOCITÓZIS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Fagocita sejt PRR óra A felvehető részecskék mennyisége korlátozott Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS baktérium Sejten belüli ölés T sejt SZERZETT IMMUNITÁS NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció, antigén bemutatás DENDRITIKUS SEJT – Lebontás, antigén bemutatás !

Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Lizoszóma Fagoszóma A mikróba elpusztítása A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) -- gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás ! !

Oldott citotoxikus faktorok : ROS -- Reaktív oxigén gyök NO Nitrogén oxid Proteolitikus enzimek

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) -- gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás ! !

A fertőzött sejt lízise A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA A komplement rendszer és az NK sejtek aktivitásának kinetikája vírus fertőzést követően IFN  IL-12 Komplement rendszer NK-sejtek napok Relatív szint/aktivitás NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉS AKTIVÁCIÓ SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE !

A VÍRUSSAL FERTŐZÖTT SEJTEK FELISMERÉSE TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK ÁLTAL KAR KIR KIR – Killer Inhibitory Receptor MHC I kötődés KAR – Killer Activatory Receptor NK Target MHC+ NK KAR KIR Target MHC- ! 1.Az NK sejteket alap aktivitását citokinek, aktiváló receptorok fokozzák 1.A saját sejteken megjelenő gátló receptorok megakadályozzák a saját sejt lízisét Sejt Sejt lízise Lízis gátlása

NK CELL DEGRANULÁCIÓ Az ellenanyag kötődik a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzékelik a kötött ellenanyagokat Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait A célsejt apoptózissal elhal nagyméretű patogén ellenanyaggal borítva Citotixikus granulumok tartalmának ürítése membránkárosodás és nekrózis a patogén puszulásához vezet Ellenanyag-mediált NK-sejt pusztítás

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) -- gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás ! !

Komplement rendszer aktivációja Korai szakaszKésői szakasz Komplement rendszer aktivációja 1.Alternatív út –folyamatosan aktív– saját sejtfelszíni struktúrák gátolják 2.Klasszikus út– ellenanyag molekula aktiválja 3.Lektin út-mannóz binding lektin (MBL-akut fázis fehérje) aktiválja

OPSZONIZÁLÁS OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ fagocitózis Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtjeinek Befolyásolja a válaszreakciót. Fc vagy komplement receptor ! ! Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék

Komplement rendszer A vérplazmában található fehérjék együttműködő láncolata, mely 1.Elpusztítja a kórokozót 2.Opszonizál 3.Kemotaktikus, a fertőzés helyére vonzza a fagocitákat 4.Részt vesz az immunkomplexek eltávolításában !

Antigén-ellenanyag komplex MannózPatogén felszín C3 KONVERTÁZ KOMPLEMENT RENDSZER KLASSZIKUS ÚTMB-LEKTIN ÚTALTERNATÍV ÚT C4a* C3a, C5a Gyulladási peptid mediátorok Fagocita toborzás C3b Opszonizáció Kötődik a fagocita CR- hoz Immunkomplex eltávolítás TerminálisC5b – C9 MAC Patogén/sejt lízis ! !

baktérium lízise KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Gyulladás kemotaxis komplement függő fagocitózis Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út Klasszikus út Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Komplement-fehérjék Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül !

MAC a sejtfelszínen élő és elpusztított baktériumok A MAC pórust képez a lipid kettős membránban

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

AKUT GYULLADÁS A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére. Az akut gyulladás három fő komponense: 1)az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez 2)növekszik az érfal átjárhatósága 3)a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén !

NK-sejt IL-12 makrofág IFN  citokinek neutrofil TNF-  GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium) TNF-  IL-1  IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően TNF-  IL-1  IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ Baktérium VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ Makrofág PRR !

GYULLADÁS ! 1. A patogén mintázat vagy veszély jel felismerése (makrofág, DC) 2. Főként a makrofágok hatására a felismerés helyén, citokinek termelése, ezáltal Véráramlás fokozása Az immunrendszer sejtjeinek (elsőként és főként neutrofil granulocita) helyszínre toborzása, komplement aktiválás Patogén elpusztítása TNF ɑ, IL-1, IL-6 a lefőbb gyulladási citokinek Helyi gyulladás szisztémás hatás agy csontvelő máj

GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ agy (pl láz) máj, (Akut fázis reakció) riasztása Csontvelő (leukocita termelés fokozása) Helyi gyulladás szisztémás hatás

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

Hivatásos antigén prezentáló sejtek MHCII expresszió! T-helper és naív T sejtek aktiválása -Makrofágok -B-limfociták -Dendritikus sejtek ! !

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer… !

OPSZONIZÁLÁS OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ fagocitózis Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtjeinek Befolyásolja a válaszreakciót. Fc vagy komplement receptor ! ! Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Patogének illetve veszély jelek alapvető felismerése. Vagy a saját hiányának felismerése. Állandóan nagy számban (a kellő számban) jelenlévő rendszer. Szövet között makrofág, DC, -- Keringésben monocita, neutrofil granulocita, komplement rendszer NK sejt Folyamatosan készen áll, képes az azonnali válaszra Egyes összetevőinek mennyisége fertőzés hatására megnő.pl akut gyulladás során, akut fázis fehérjék képződése, csontvelői sejt termelődés fokozása. A fertőzés helyére gyűlik, lokálisan erősen megnő a sejtszám. Aktiváló jelek (főként citokinek) fokozzák a működését Opszonizáció fokozza a működését Fokozzák az alapaktivitást !

Monocit a/makro fág DCHízó Sejt Granu Locita NK sejtB-sejtT-sejtKomp lement Felis merés kommu nikáció Effektor funkció