Egyensúly és stabilitás a hemoglobin szintben: A MIRCERA Dr. Csiky Botond egyetemi docens, orvos-igazgató PTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, FMC Dialízis Centrum, Pécs

Egyensúly és stabilitás a hemoglobin szintben Dr. Csiky Botond

Havi Hb szint megoszlás, HD betegek (n=152.846)

Mortalitási rizikó és a Hb<11 g/dl alatti. időszak hossza Mortalitási rizikó és a Hb<11 g/dl alatti időszak hossza 2 éven belül n=41,919

Hb szint megoszlás egy populáción belül (FMC NA; n= 65,009) Lacson E et al. Am J Kidney Dis 2003;41:111–124.

Hb szint változása 6 év alatt (FMC NA; n= 65,009) Lacson E et al. Am J Kidney Dis 2003;41:111–124.

Hb szint és mortalitási rizikó Életkor: 18-65 év RR=0.96 per 1 g/dl-nél magasabb Hgb (p=0.24) halálozás P=0.02 P=0.39 Ref P=0.42 <10 10-10.9 11-11.9 ≥12 n=(909) (479) (414) (400) Haemoglobin (g/dl) a vizsgálat kezdetén

A hemoglobin szint szerinti megoszlás egy HD populáción belül 1 év alatt viszonylag állandó 100 ≥12.0 g/dL 80 11.0–11.9 g/dL ≥12.0 g/dL 60 11.0–11.9 g/dL Betegek (%) Hb szint 10.0–10.9 g/dL Key points This slide shows the haemoglobin (Hb) distribution of a dialysis patient population over 1 year obtained from the UK Renal Association Hb distribution in this dialysis patient population appeared to remain relatively stable over 1 year However, presenting the data as patient populations potentially masks substantial volatility in the Hb of individual patients, and can be misleading Recently, there has been an increased awareness of the high intra-patient variability in Hb levels Background The UK Renal Register contains data from 13,466 patients treated in dialysis units in England and Wales Mean patient age was 54 years and 61% were male An assessment of changes in patients’ Hb levels over time is included in the 1999 Renal Registry Report The data presented on this slide include all patients on the registry at the end of the first and last quarters of 1998 Reference UK Renal Registry Report 1999, www.renalreg.com Reproduced with permission from The Renal Association 10.0–10.9 g/dL 40 9.0–9.9 g/dL <9.0 g/dL 9.0–9.9 g/dL 20 <9.0 g/dL 1998 eleje 1998 vége UK Renal Registry Report 1999, www.renalreg.com

Egy-egy beteg esetében azonban a hemoglobin variabilitás számottevő 100 ≥12.0 g/dL 80 New patients 11.0–11.9 g/dL ≥12.0 g/dL 60 11.0–11.9 g/dL Betegek (%) Hb szint 10.0–10.9 g/dL Key points Changes in haemoglobin (Hb) levels of individual patients from the 1st to 4th quarters of 1998 using data contained in the UK Renal Registry Report are shown here This slide illustrates the substantial Hb variability found in individuals over the course of 1 year Only a minority of patients stay at the same, appropriate, Hb level – most patients’ Hb levels fluctuate during the year Even if patients appeared to have stayed in the same category over the course of 1 year, they may have had unrecorded Hb fluctuations during this period Background The 1999 Renal Registry Report includes an assessment of changes in Hb over time The left column shows the percentage of patients at each Hb range in the first quarter of 1998 The right column shows the results for the end of 1998 The arrows linking the two columns show the Hb levels for the same patients at the end of 1998 The individual patient’s data remain the same colour in both bars Reference UK Renal Registry Report 1999, www.renalreg.com Reproduced with permission from The Renal Association 10.0–10.9 g/dL 40 9.0–9.9 g/dL <9.0 g/dL 9.0–9.9 g/dL 20 <9.0 g/dL 1998 vége 1998 eleje UK Renal Registry Report 1999, www.renalreg.com

Stabilan megtartott (10%) A betegek 90%-nál tapasztalható Hb variabilitás 6 hónapos kezelés alatt 10 20 30 40 50 Százalék (%) 9.5 11.0 12.5 14.0 1 2 3 4 5 6 Hb (g/dL) Month Instabil (90%) High Target 39.5 HA Low 28.9 LAH 21.3 LAL 1.8 2.0 6.5 Target High Low Stabilan megtartott (10%) Target Hb: 11-12,5 g/dL LAH: Low –amplitude fluctuation with high Hb levels ( Hb>11g/dL: alacsony amplitúdós fluktuáció magas Hb szinttel LAL: Low –amplitude fluctuation with low Hb levels ( Hb<12,5 g/dL)- alacsony amplitúdós fluktuáció alacsony Hb szinttel HA :High amplitude fluctuation (Hb≤11 és ≥12,5 g/dL) magas amplitúdós Hb.fluktuáció n=152,446 HD patients with Medicare as primary payer EPO claims in each of the first 6 months of 2003 Ebben J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-10

A Hb variabilitás a mortalitási rizikó növekedésével jár Hb level Relatív mortalitási rizikó Low <11g/dL 14.0 3 High 12.5 Target 11.0 Low 2 9.5 1 2 3 Month 4 5 6 LAL HA High ≥12 g/dL LAH 1 Target 11-12.5 g/dL n=152,446 HD patients with Medicare as primary payer EPO claims in each of the first 6 months of 2003 Gilbertson et al. Nephrol Dial Transpl. 2006;21(Suppl 4):iv169

A Hb variabilitás A betegek ~ 90%-nál tapasztalható Hb variabilitás A Hb variabilitás következményei: megnövekedett morbiditás és mortalitás gyakori ESA dózis változtatás Az anémia eredményes kezelésének célja: a javasolt Hb céltartomány elérése és megtartása Hb variabilitás csökkentése Ebben J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-10 Gilbertson et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:133-38 Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-43

A dózis változtatás gyakori a rövid hatású ESA kezelésnél A betegek 85%-nál van ≥3 dózis változtatás 1 év alatt százalék (%) 5 10 15 20 25 1 2 3 4 6 7 8 9 11 Dózis változtatások száma/beteg/ év átlag= 6.3 ESA dózis változtatás/év/beteg Rövidebb hatású EPO készítmények esetében úgy alakulhat ki receptor telítettség, hogy a receptor aktiválás nem feltétlenül megy végbe és a rövid felezési idő miatt a receptorhoz nem kötött molekulák a hatás elérése nélkül eliminálódnak- az eritropoietikus válasz ezáltal nem harmonikus- egyik oka lehet a gyakori dózismódosításnak 1-év alatt, 281 HD beteg Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-43

MIRCERA : Egyedi farmakokinetika Hagyományos ESA-tól eltérő receptor aktivitás az eritropoiezis hosszantartó serkentése A leghosszabb felezési idő iv és sc adagolásnál egyaránt havi egyszeri adagolást tesz lehetővé MIRCERA innovatív gyógyszer- egy folyamatos eritropoetin –receptoraktivátor. A MIRCERA molekulatömege az eritropoetin tömegének a kétszerese. ( A MIRCERA abban különbözik az epoetintől hogy egy amidkötés található egy metoxi-polietilénglikol-butánsav és az N-terminális vagy ε-terminális lizincsoport között) A MIRCERA egyedi farmakokinetikája következtében ( alacsonyabb Epo receptor iránti affinitás= lassúbb kötödés és vmivel gyorsabb levállás ill. a hosszabb felezési idő ) az eritropoiezis stimulálása folyamatos , a vvt-termelést serkentő hatása pedig fokozott és tartós. Jarsch M at al.Pharmacology,2008,81:63-69 Mircera, F.Hoffmann-La Roche Ltd 2008;

Az eritropoiezis folyamatos, a fiziológiáshoz hasonló serkentése. MIRCERA egyedi receptor aktivitása: alacsonyabb affinitás és lassúbb disszociáció C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. C.E.R.A. is an innovative anti-anaemia agent with a different activity at the receptor level. C.E.R.A. associates more slowly with the erythropoietin receptor. This is the main reason for the lower binding affinity compared with epoetin. As a consequence, C.E.R.A. is eliminated more slowly by receptor mediated uptake and degradation, resulting in a higher plasma concentration of C.E.R.A. over longer times, which in turn provides continuous stimulation of erythropoiesis. The interactions of C.E.R.A. with the EPO receptor result in a range of receptor events. Some receptor-ligand complexes are internalized in the same way as for erythropoietin. Some interactions result in receptor activation with no internalization, and others result in receptor activation with dissociation just prior to internalization or no activation and no internalization. The result is a more continuous presence of C.E.R.A. in the extracellular environment than with endogenous erythropoietin or rhEPO. Az eritropoiezis folyamatos, a fiziológiáshoz hasonló serkentése. Jarsch M at al.Pharmacology,2008,81:63-69

MIRCERA felezési ideje: ekvivalens sc és iv alkalmazás esetén Hatóanyag Populáció Átlag (± SE) felezési idő(h) IV SC Epoetin alfa Egészséges önkéntesek1 6.8 ± 0.6 19.4 ± 2.5 Epoetin beta 8.8 ± 0.5 24.2 ± 2.6 Darbepoetin alfa Dialízált betegek2 25.3 ± 2.2 48.8 ± 5.2 CKD betegek3 * - 69.6 (29.8)† C.E.R.A. Egészséges önkéntesek4 133 ± 9.8 137 ± 21.9 Dialízált betegek4,5 134 ± 19 139 ± 20 1. Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther. 1991:50:702-12 2. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-95 3. Padhi et al. Clin Pharmacokinet. 2006;45:503-10 4. Macdougall et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:A41 5. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:759A † Átlag(SD) * CKD nem dialízált betegek

MIRCERA: Leghosszabb felezési idő

MIRCERA sc. Egyensúly és stabilitás nem dializált krónikus vesebetegek kezelésében

MIRCERA sc: egyenletes Hb szint emelkedés 65% kevesebb „overshoot” (Hb >13 g/dL) Egyenletes Hb szint emelkedés átlag(SD) Hb (g/dL) Betegek (%)* P=0.0001 16 15 14 13 12 11 10 Nem dialízált krónikus vesebetegek SC MIRCERA kezelése: ARCTOS vizsgálat:III fázisú, nyílt elrendezésű,randomizált,kontrollált, multicentrikus vizsgálat célja: hogy felmérje, hogy a kéthetente sc. adott MIRCERA ugyanolyan hatékony mint a heti egyszer sc. adott alfa-darbepoetin az anémia korrekciójában , nem dialízált ESA kezelésben nem részesült krónikus vesebetegek esetében A vizsgálat időtartama:2 hét szűrés, 18 hét korrekció, 10 hét értékelés, 24 hét kiterjesztés Elsődleges végpont:a Hb-válasz aránya az első 28 hétben, a Hb szint változása a kiindulási és értékelési időszak között Bal old. Grafikon:az átlagos Hb szint a korrekciós és értékelési fázisban MIRCERA és alfa-darbepoetin alkalmazása esetén : Az anémia korrekciós fázisában kéthetente egyszer adva a MIRCERA egyenletes Hb szint emelkedést biztosít Jobb old. Ábra: Azon betegek aránya akiknél legalább egyszer előfordult 13g/dl magasabb Hb szint a kezelés első 8 hetében( korrekciós fázisban) . A MIRCERA csoportban szignifikánsan kevesebb betegnél fordult elő legalább egyszer 13g/dl-t meghaladó Hb érték mint az alfa –darbepoetin csoportban 12.4% versus 33.5% ez 65%-l kevesebb „overshoot”-ot jelent 9 8 7 BL 1 2 3 4 5 6 C.E.R.A. Darbepoetin alfa Hónapok ≥1 Hb >13 g/dL a kezelés első 8 hetében C.E.R.A. kéthetente egyszer SC (n=162) ARCTOS CKD SC vs DPO/QW Darbepoetin alfa hetente egyszer SC (n=162) ITT populáció ESA-naïv Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:337-47

A MIRCERA kezelésre adott válasz : 97,5% ITT populáció Válasz aránya (%) 95% CI C.E.R.A. Q2W SC (n=162) 97.5 93.8–99.3 Darbepoetin alfa QW SC (n=162) 96.3 92.1–98.6 ARCTOS vizsgálatban, a kezelés korrekciós fázisában a kéthetente egyszer SC adott MIRCERA hatékonyságát bizonyítja az, hogy a nem dialízált krónikus vesebetegek között magas ,97,5% volt a reagáló beteg aránya akik elérték a cél Hb tartományt ≥11 g/dL Hb szintet a vizsgálat első 24 hetében Hb válasz kritériuma: ≥1 g/dL Hb szint emelkedés a kiindulási értékhez képest és ≥11 g/dL Hb szint a vizsgálat első 24 hetében transzfúzió nélkül ARCTOS CKD SC vs DPO/QW ITT populáció: nem dializált krónikus vesebetegek ITT=kezelni szándékozott Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:337-47

MIRCERA sc: stabil Hb szint havi egyszeri adagolással ITT populáció átlag(SD) Hb (g/dL) 8 9 10 11 12 13 7 14 15 16 C.E.R.A. havi egyszer Darbepoetin alfa hetente /kéthetente egyszer Hónapok (kötési időszak) Az ARCTOS korrekciós vizsgálat 24 hetes kiterjesztése( fenntartó fázisban = anémia kezelése) során az átlagos Hb-szint stabil maradt a havi egyszeri sc. MIRCERA adagolás mellett, 11,7g/dl (, 11,8 g/dl hetente egyszer adott alfa-darbepoetin) ARCTOS CKD SC vs DPO/QW ESA-naiv Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:337-47

Kevésbé fájdalmas a sc adott MIRCERA Least squares mean of VAS* (mm) C.E.R.A. n=84 Darbepoetin alfa n=81 P<0.0001 Placebo n=82 3 irányú cross-over vizsgálatban egészséges önkéntesek bevonásával értékelték a sc adott MIRCERA, alfa-darbepoetin és placebo ( fiziológiás sóoldat) fájdalmasságát VAS és szóbeli közlés alapján A MIRCERA-t a 84-ből senki nem értékelte nagyon fájdalmasnak, míg a darbepoetin alfát a 81-ből 14 fő ítélte nagyon fájdalmasnak *VAS: 0 mm (‘nincs fájdalom’) to 100 mm (‘kifejezett fájdalom’) Egészséges önkéntesek Pannier et al. CMRO. 2007;23:3025-32

Egy évben adott injekciók száma MIRCERA vs Egy évben adott injekciók száma MIRCERA vs. rövid hatású ESA készítmények MIRCERA :havonta egyszer ESAQ2W: kéthetente egyszer ESAQW:hetente egyszer ESATIW:Háromszor hetente

MIRCERA: Egyszerű és biztonságos tárolás javasolt tárolás hűtőszekrényben de szobahőmérsékleten (30C alatt) is tárolható 1 hónapig. A hűtőszekrényből kivett gyógyszert 1 hónapon belül fel kell használni.

MIRCERA iv és sc Egyensúly és stabilitás dialízált krónikus vesebetegek kezelésében

MIRCERA iv: egyenletes Hb szint emelkedés Kevesebb „overshoot” (Hb >13 g/dL) Átlag(SD) Hb (g/dL) Betegek (%)* 16 40 * ≥1 Hb >13 g/dL kezelés első 8 hetében 15 14 P=0.0953 30 13 12 17.4 20 11 10 8.2 AMICUS vizsgálat: III fázisú korrekciós vizsgálat, nyílt elrendeződésű, randomizált,kontrollált,multicentrikus parallel csoportos vizsgálat Két hét szűrés, 24 hét korrekció, 28 hét kiterjesztés Elsődleges cél: IV. adott MIRCERA hatékonyságának a felmérése az anémia korrekciójában, dialízált EPO kezelében nem részesült dialízált krónikus vesebetegek esetében Elsődleges végpont:A Hb válasz aránya az első 24 hétben: dialízált betegeknek kéthetente egyszer adva a MIRCERA folyamatos és fokozatos Hb szint emelkedést eredményez Azon betegek aránya kevesebb volt a MIRCERA-val kezelt csoportban( 8,2%MIRCERA vs.17,4% epoetin)akiknél legalább egyszer előfordult 13g/dl-nél magasabb Hb szint dialízált krónikus vesebetegeknél, a kezelés első 8 hetében kéthetente egyszer IV alkalmazás mellett(MIRCERA) illetve heti 3X epeotinnel kezelt betegek 10 9 8 7 BL 1 2 3 4 5 6 C.E.R.A. Epoetin Hónapok C.E.R.A. Q2W IV (n=135) Epoetin TIW IV (n=46) AMICUS Dialysis IV vs EPO/TIW ITT populáció ESA-naïv Klinger et al. Am J Kidney Dis. 2007;50:989-1000

MIRCERA havonta egyszer iv vagy sc: tartósan stabil Hb MAXIMA Dialysis IV vs EPO/QW-TIW PROTOS Dialysis SC vs EPO/QW-TIW Epoetin QW–TIW IV (n=226) Átlag (SD) Hb (g/dL) Titrálás Értékelés Hosszú távú biztonság BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Final visit C.E.R.A. Q4W IV (n=224) Hónapok C.E.R.A. Q4W SC (n=191) Epoetin QW−TIW SC (n=191) Titrálás Értékelés Hosszú távú biztonság BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Final visit Átlag (SD) Hb (g/dL) Hónapok MAXIMA és PROTOS III fázisú fenntartó vizsgálatok , nyílt elrendeződésű,randomizált,kontrollált,multicentrikus, parallel csoportos ekvivalencia vizsgálatok 4 hét szűrés, 28 hét titrálás, 8 hét értékelés, 16 hetes biztonságossági utánkövetés Elsődleges cél annak kimutatása hogy az IV MIRCERA (MAXIMA) ill. SC MIRCERA (PROTOS)fenntartja a megfelelő Hb szintet dialízált korábban IV epotinnel kezelt betegekben Elsődleges végpont: A Hb-szint változás a kiindulási időpont és az értékelési periódusok között A MAXIMA és PROTOS vizsgálatok kimutatták, hogy a rövid hatású EPO-készítményekről átállított betegeknél a havonta egyszer adott MIRCERA-val a Hb-szint tartósan stabil marad ITT populáció Hagyományos EPO kezelés alatt stabil kiindulási Hb érték mk. vizsgálati beteganyagban Levin et al. Lancet. 2007;370:1415-21 Sulowicz et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:637-46

Kevesebb dózismódosítás havonta egyszer adott MIRCERA-val Havi egyszeri MIRCERA vs. komparátor ESA (epoetin,alfa-darbepoetin), MAXIMA, PROTOS, STRIATA és RUBRA vizsgálatok összesített adatai Titrálás Értékelés Utánkövetés C.E.R.A. Komparátor ESA 1 2 3 4 5 6 7 8 Átlagos (SD dózis módosítások száma) P<0.0001 teljes vizsgálati időszakban Átlagos dózismódosítások száma teljes vizsgálati időszak alatt( Négy, III fázisú vizsgálat összesített adatai) :Szignifikánsan kevesebb a dózismódosítások száma havonta egyszer adott MIRCERA (n=410) –val mint a gyakrabban adott rövid hatású EPO készítményeknél ( n= 740) Komparátor EPO: epoetin és alfa darbepoetin Mann J et al. EDTA 2008 (Abstract SP369 and Poster)

MIRCERA : Egyszerűsíti a beteggondozást Időmegtakarítás * 24.3 nap (79%) Időmegtakarítás* 35.1 nap (84%) 45 40 41.8 35 30 30.8 Megfigyelt idő (d) 25 20 15 MIRCERA havonta egyszer időmegtakarítás az egészségügyi személyzet számára dialízis központokban 1 Német és 1 Angol dialízis centrum felmérése alapján (prospektív obszervációs vizsgálat) Cél: az ápolószemélyzet betegellátásra fordított idejének a felmérése amelynek rész a az EPO kezelés Eredmény:100 beteg / 1 éves gondozása során: érdemi időmegtakarítás tapasztalható a ritkább adagolásnak és az előre töltött biztonsági fecskendők , illetve a széles kiszerelési dózisoknak köszönhetően Ide még hozzáteheted a saját ezzel kapcsolatos gondolataidat, tapasztalataidat. 10 5 6.5 6.7 Németország Egyesült Királyság * Egy év alatt egy 100 beteget kezelő központban, feltételezve, hogy a betegek 100%-a havonta 1x kap C.E.R.A.-t. Saueressig et al. Bood Purif 2008;26: 537-546.

Egyensúly és stabilitás a hemoglobin szintben MIRCERA Egyensúly és stabilitás a hemoglobin szintben

MIRCERA Egyensúly és stabilitás a Hb szintben Az anémia korrekciója a Hb szint egyenletes emelkedésével Havonta egyszer adott MIRCERA tartja a Hb szintet a szűk céltartományon belül Stabil Hb-szintet biztosít kevés dózismódosítással

„Előnye az egyszerűség” MIRCERA „Előnye az egyszerűség”

„Előnye az egyszerűség” Havonta egyszer adható (fenntartó kezelésben dialízált és nem dialízált krónikus vesebetegek kezelésére egyaránt ) Ekvivalens iv és sc dózis MIRCERA havi egyszeri adagolása egyszerűbbé teszi a betegek kezelését mert :

„Előnye az egyszerűség” MIRCERA előre töltött fecskendőben, számos dózisban Egyszerű tárolás és szállítás Egyszerűsíti a beteggondozást