A transzplantációs immunszuppresszió mai lehetőségei Dr. Remport Ádám egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

A transzplantációs imunszuppresszió mai lehetőségei Dr Remport Ádám XV. Debreceni Nephrológiai Napok

Optimális transzplantációs immunszuppresszió Biztosítja a graft immunológiai stabilitását Szelektív, nincs immunológiai mellékhatása Nincs toxicus mellékhatása Tolerancia indukció, a terápia elhagyható.

A transzplantációs immunszuppresszió készítményei Fenntartó immunszuppresszió - ( small molecule drugs ) Corticosteroidok I. jelátviteli út: – calcineurin inhibitorok ( CNI ) : Cyclosporin-A ( CSA ) ( Sandimmun-Neoral ) Tacrolimus ( TAC ) ( Prograf, és ennek 24 órás változata = Advagraf ) III. jelátviteli út – proliferációs signal inhibitorok ( PSI –k ) = mTOR inhibitorok : Sirolimus ( SRL ) ( Rapamune ) Everolimus ( EVL ) ( Certican ) Lymphocyta proliferatio gátlók : Mycofenolsav készítmények Mycophenolate-mofetil ( MMF ) ( Cellcept ) Mycophenolate- Na, enterosolvens, ( MPA-EC )( Myfortic ) Azathioprine ( AZA ) ( Imuran )

Az alloreaktív immunválasz és az immunszuppresszió Halloran P, N Engl J Med 2005;351:2715-29

A transzplantációs immunszuppresszió készítményei indukciós készítmények - ( „protein drugs” ) T-sejt receptor ( TCR ) elleni készítmények: Polyclonalis antitestek : anti-thymocyta-globulinok ( ATG ) Thymoglobuline Fresenius-ATG ( Monoclonalis antitest : OKT-3 ( murin anti-CD3 ) ) IL-2R elleni monoclonalis antitestek ( anti-CD25 MAb ) : Basiliximab ( Simulect ) Daclizumab ( Zenapax )

Kombinált ISU kezdő terápia vesetranszplantált betegekben ( US,1994-2004 ) TAC/MMF 60% CsA/MMF 16%

Immunszuppresszív kombinációk a transzplantációt követő év végén ( US ) TAC/MMF 51% CsA/MMF 17% Érdekes, hogy ebben az időben a SIR alapú kombinációk növekedést mutattak a kórházi kibocsájtást követő időhöz képest, és volt beteg aki TAC monoterápiát kapott. Egyébként a betegek többsége szteroidot kezelésben is részesült.

Indukciós kezelés vese transzplantációban US, ( 1994-2004 ) Thymogl.: 37% Jelenleg a Tpl betegek 72%-a kap ind. Thx-t szemben az 1995-ös 37%-al. Antithymocyta globulint (ATG rabbit) a betegek 37%-kap. Érdekes, hogy 2000 óta a CcS-kezelésben nem részesülő betegek 71%-a kapott indukciós kezelést, az alkalmazások 40%-volt ATG. PCL AB: ATG rabbit = Thymoglobulin ATG equine = ATGAM Anti IL-2 receptor AB: Basiliximab (Simulect, Novartis) Daclizumab (Zenapax) Anti-CD3 MCL AB: Murominab (OKT3) Anti-CD52 MCL AB Alemtuzumab (Campath) Alloantibody (or humoral) rejection is present in 20-30% of cases of AR. It is treated by: plasmapheresis, immunoadsorption, TAC or MMF, or iv Immunoglobulins. Mabthera (rituximab) as anti CD-20 monoclonal antibody may also be useful.(Roche TPL own event Valencia) Total: 72%

Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ?

Az immunszuppresszió központi szerepe a hosszútávú transzplantációs eredményekben Az alloreaktív immunválasz prevenciója : T-sejt és antitest mediált rejekció ( TCMR, AMR ) akut és krónikus Immunológiai mellékhatások: Infectiok, malignus betegségek Toxicitás: metabolikus, - diabetes, atherogenesis szervspecifikus, pl: VESE ( IF / TA ), máj, csontvelő Összegződése: hosszútávú graft- és betegtúlélés

Causes of graft failure Other Non compliance Recurrence Vascular or technical CAN Acute rejection From ANZDATA All grafts lost over 10 years 1996 to 2006 Excluding death with function which contributed to similar numbers of losses

Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ?

Point Prevalence of Calcineurin-Induced Nephrotoxic Effects after Kidney–Pancreas Transplantation 961 kidney-transplant–biopsy specimens taken regularly from the time of transplantation to 10 years thereafter in 120 type 1 diabetics, all but 1 of whom had received kidney–pancreas transplants 100% 65% Although cyclosporine A (CsA) has led to a significant improvement in short-term graft survival, its long-term use may be a major contributor to CAN. In a landmark protocol biopsy study [51], the incidence of acute CSA toxicity was less than 15% at 1 year after kidney– pancreas transplantation. Chronic CSA toxicity (defined by arguably nonspecific histologic changes), however, was as frequent as 65% by 5 years and 100% by 10 years on protocol biopsies done. The dose of CSA used correlated with the severity of chronic CSA toxicity [51,53]. Nankivell et al., N Engl J Med 2003;349:2326-33

Effect of immunosuppression Nankivell Transplantation 2004 SCR = subclinical rejection 1 2 3 1 year Banff scores CSA-S & AZA CSA-ME & AZA CSA-ME & MMF TAC & MMF Tubular atrophy Chronic interstitial fibrosis * *** Nankivell, Transplantation 2004

Hatékony az AR megelőzésére CNI-vel kombinálva Antiproliferatív mTOR inhibitorok: új lehetőség a hosszútávú graft- és betegtúlélés javítására? Hatékony az AR megelőzésére CNI-vel kombinálva Antiproliferatív Nem nephrotoxicus Nem indukál malignus betegséget Miért nem lett domináns a terápiában? IF/TA GFR

Problémák az mTOR inhibitorok alkalmazása során - de novo betegek CNI + SRL: additív nephrotoxicitás, 1-3 éves GFR alacsonyabb, mint CNI+MMF Korai mellékhatások: Elhúzódó sebgyógyulás, lymphocele % Széles késői mellékhatás profil Infektív: pneumonia, „SRL associated alveolitis” Szájnyálkahártya ulceratio Myelodepressio Hyperlipidaemia Proteinuria ( ? ) Kezdő therápia, CNI nélkül ??

Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ?

1645 patients 83 sites 15 countries The Efficacy Limiting Toxicity Elimination, the ( ELITE ) – „Symphony” trial Reducing toxicities in renal transplant patients: the largest prospective de novo kidney transplant study 316 1645 patients 83 sites 15 countries 275 258 179 Number of patients enrolled 123 78 71 64 64 59 55 34 32 23 14 UK Spain Turkey Brazil Israel Austria Germany Sweden Belgium Mexico Australia Greece Canada Poland Czech Republic Ekberg H et al., N Engl J Med 2007; 357: 2562-75

Symphony study Design A B C D 150-300 ng/ml for 3 mo, 100-200 ng/ml thereafter A Normal-dose CsA MMF Steroids B 50–100 ng/ml Daclizumab Low-dose CsA MMF Steroids C 3-7 ng/ml Daclizumab Low-dose TAC MMF Steroids D 4-8 ng/ml Daclizumab Low-dose SRL MMF Steroids Tx 6 mo 12 mo

Biopsy-proven acute rejection (BPAR) 50 p < 0.0001 p < 0.0001 Normal-dose CsA 40 37 Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL 30 26 BPAR (% of patients) 24 20 12 10 NS difference between normal CsA and low CsA 12 mo post-Tx ITT population, excl. borderline

Renal function (GFR; Cockcroft-Gault) p = 0.002 100 p < 0.0001 p < 0.0001 Normal-dose CsA 80 Low-dose CsA 65 Low-dose TAC 59 57 57 60 Low-dose SRL GFR (Cockcroft Gault) (ml/min) 40 20 NS difference between normal CsA and low CsA 12 mo post-Tx ITT population

Graft and patient survival ( 12 mo ) p = NS 100 100 98% 97% 97% 97% 94% 93% 89% 89% 90 90 Graft survival (%) Patient survival (%) 80 80 70 70 12 mo post-Tx 12 mo post-Tx Normal-dose CsA Low-dose CsA Low-dose TAC Low-dose SRL

A „Symphony” vizsgálat 3 éves eredményei – GFRc FU - enrolled n = 955 FU - ITT: n = 954 GFR (Cockroft G) ml/min

2.2. We suggest that tacrolimus be the first-line CNI used (2A) Kidney Disease – Improving Global Outcomes: KDIGO Clinincal Practice Guideline for the care of Kidney Transplant Recipients „2.1. We recommend using a combination of immunosuppressive medication as maintenance therapy including a CNI and an antiproliferative agent with or without corticosteroids ( 1B) 2.2. We suggest that tacrolimus be the first-line CNI used (2A) 2.3. We suggest that mycophenolate be the first-line antiproliferative agent (2B) „ Am J Transplant, 2009; 9 (Suppl 3): S10-S13

Az immunszuppresszió és a veseátültetés eredményessége Mekkora szerepet játszik ebben az immunszuppresszió ? Milyen problémákkal szembesülünk az egyes kombinációk kapcsán ? Milyen kombináció(k) a leginkább sikeres(ek) ? Milyen fejlődési lehetőségek állnak még rendelkezésre ?

PSI, CNI minimalizálással / eliminációval A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? PSI, CNI minimalizálással / eliminációval De novo Korai konverzió Késői konverzió 1 2–6 >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 31 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

Everolimus + CNI eliminációval vizsgálatok folyamatban A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Everolimus + CNI eliminációval vizsgálatok folyamatban De novo Korai konverzió Késői konverzió 1 2–6 >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 32 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

A késői graft kárososdás prevenciója: a proliferatios signal ( mTOR) inhibitorok elkezdésének optimális időpontja? Sirolimus + CNI eliminációval vizsgálatok : „Spare the Nephron”( renal ) - ATC 2008 De novo Korai konverzió Késői konverzió 1 2–6 >6 Transzplantációtól eltelt idő (hónap) 33 PSI, proliferation signal inhibitor; CNI, calcineurin inhibitor

Mean % Change in Calculated GFR Baseline to Month 12 P=0.027 Mean Percentage Change ( ± SEM) „Spare the Nephron”( Renal ) 12month data ATC -Toronto 2008 N=118 N=121 N=95 Baseline GFR mL/min ± SEM 71.4 ± 1.1 72.7 ± 1.3 74.1 ± 1.5 *Subgroup of MMF/CNI

Spare the Nephron ( renal ) - Efficacy Outcomes MMF/CNI MMF/SRL* N = 148 TOTAL N = 150 MMF/TAC N = 119 Biopsy-proven acute Rejection Days from randomisation, mean (SEM) Death Graft loss 10 (7%) 322.2 (5.8) 0 (0%) 3 (2%) 10 (7%) 378.7 (5.3) 3 (2%) 4 (3%) 8 (7%) 381.4 (4.9) 2 (2%) 3 (3%) Q&A AR rejection high if after switch in both groups *P= NS for MMF/SRL vs. MMF/CNI. ATC -Toronto 2008

A problémák megoldása: még újabb immunszuppresszív gyógyszer?

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Halloran P, N Engl J Med 2005;351:2715-29

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Bázis immunszuppresszív készítmények: Sotrastaurin ( AEB071): protein-kináz C inhibitor, Fázis II, Tacrolimussal kombinációban eredményes, Koverzió után Tac helyett mycophenolate-tal nem. CP-690,550: Janus-kináz (JAK) -3 inhibitor, CNI helyett, tacrolimussal öszehasonlítva – fázis II. folyamatban

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Monoclonalis antitestek: Anti-CD52: alemtuzumab, CLL –terápiában regisztrált Humanizált LFA-3-Ig: alefacept – psoriasisban regisztrált Anti-CD20: rituximab, B-sejtes NHL-ben regisztrált, elsősorban anitest-mediált rejectio kezelésére Eculizimab, „C5-membrane-attack” gátló, refrakter anitest-mediált rejectio kezelésére

Új lehetőségek az alloreaktív immunválasz gátlására Monoclonalis antitestek: 2.gen.CTLA-4-Ig, belatacept ( LEA29Y ) a 2. jelátviteli út – az ún. kostimulációs út, CD28-CD80/86 – gátlására. Sikeres fázis II. vizsgálat, CNI helyett bázis therápiaként havi 1x iv., azonos graft-túlélés, jobb eGFR.1 Fázis III. vizsgálat: IM 103-008, „BENEFIT” Simulect + Belatacept MI / LI + MMF vs. Simulect +CSA + MMF, endpoint: graft histológia + iothalamate mGFR.2 1.,Vincenti F, Larsen C, Durrbach a et al. N Engl J Med 2005 ; 353: 770-781 2., Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3:535-46

IM 103-008, „BENEFIT” - eredmények p< 0,001 Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3:535-46

IM 103-008, „BENEFIT” - eredmények Vincenti F., Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al, Am J Transpl., 2010, 10; 3:535-46

IM 103-008, „BENEFIT” - eredmények Azonos 1 éves graft – és betegtúlélés, A MI belatacept ágban sign. több AR, DE: 12 hónapnál: sign. jobb mGFR, eGFR és histológia !! hasonló biztonsági paraméterek, kivéve: belatacept ágakban 1-1 beteggel több PTLD

Összefoglalás A vesetranszplantáció hosszú távú eredményei nagymértékben összefüggenek az immunszuppresszív therápiával. Az eredményesség szempontjából a CNI – különösen a tacrolimus – alapú immunszuppresszió - még mindig „ gold standard „ - nak számít, MMF- vel történő kombinációban

Összefoglalás A CNI nephrotoxicitással összefüggő vesegraft-dysfunctio és –veszteség sikeres megelőzéséhez : a korai ( TX után 3.- 6. hónap közötti ) CNI-mTOR inhibitor konverzió látszik járható útnak: mind sirolimussal, mind everolimussal jelenleg számos ilyen klinikai vizsgálat folyik. CNI mentes, hatékony fenntartó immunszupresszió biztosítására egyelőre a belatacept ígéretesnek látszik. Továbbra is hiányoznak a megbízható és könnyen követhető immunológai markerek az optimális, személyre szabott immunszupresszív therápia kialakításához

Projected Life Expectancy in ESRD Patients Cleared for Transplant 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Treatment (transplant or maintenance dialysis) after 2 years of dialysis following onset of ESRD Living transplant Non-ECD transplant ECD transplant Projected life expectancy (years) Maintenance dialysis (cleared for transplant) 18–39 40–54 55–64 65+ Patient age (years) ESRD = end-stage renal disease ECD = expanded criteria donor Schold JD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:532–8

Köszönöm a figyelmet!