GLP-1 mimetikumok differenciált terápiája Prof. Dr. Winkler Gábor egyetemi tanár, osztályvezető főorvos Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházai, II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest

A GLP-1 mimeticumok differenciálterápiája Prof. Dr. Winkler Gábor Debreceni Nephrológiai Napok 2014. 05. 26.

A vércukorcsökkentő kezelés javasolt lépései T2DM-ben (ADA-EASD 2012) Inzucchi, F et al: Diabetologia 55 (6): 1577-1596. 2012..

MDT T2DM algoritmus 2014. Életmód-terápia Monoterápia Kettős kombináció Hármas kombin. Inzulin

Mit adjunk a metformin után?

1. csoport: (várhatóan nagy terápiás hatékonyság) A kombinációs kezelés (metforminhoz adott második gyógyszer) hatékonyság szerinti értékelése network meta-analízis alapján 1. csoport: (várhatóan nagy terápiás hatékonyság) inzulinok (BOT, bifázisos inzulin naponta 2x, 3x, MDI) GLP-1 agonisták 2. csoport: (közel azonos terápiás effektus) HbA1c változás a kiindulási értékekhez képest a placebóhoz viszonyítva: SU: -0,82 % TZD: -0,82% glinidek: -0,71% DPP-4 gátlók: -0,69% A hatékonysági eredményeket mutatja az első látásra bonyolultnak tűnő network metaanalízis ábra is. Ezek alapján a SU és a DPP4-gátlók között nem volt számottevő különbség a hatékonyság tekintetében. Összefoglalva: a metformin mellé adott DPP-4 gátló kombinációs terápia hatékonysága közel azonos a metformin mellé adott SU, TZD, glinid kombinációs kezelés hatékonyságával (átlagos HbA1c csökkenés: -0,69%). Hypoglykaemia kockázat és testsúlyra gyakorolt hatás alapján azonban e kombinációs kezelés kedvezőbbnek bizonyult, mint a hasonló hatékonysággal rendelkező a MET + SU, TZD, glinid kombinációs kezelések. 39 were included in this meta-analysis Liu, és mtsai: Diabetes Obes Metab 2012; 14: 810–820.

A kombinációs kezelés értékelése a biztonságosság szempontjából (hipoglikémia kockázat) A placebo-csoporthoz képest szignifikánsan nagyobb hipoglikémia kockázat: Gyógyszer Esélyhányados SU 8,86 glinid 10,51 BOT 4,77 bifázisos inzulin 17,78 A placebo-csoporthoz képest a hipoglikémia kockázat nem számottevő: Gyógyszer Esélyhányados TZD 0,5 alfa-glukozidáz gátló 0,4 DPP-4 gátló 1,13 GLP-1 agonista 0,92 Liu, és mtsai: Diabetes Obes Metab 2012; 14: 810–820.

A kombinációs kezelés (metforminhoz adott második gyógyszer) értékelése testsúlyváltozás szempontjából (network meta-analízis) Gyógyszer Ts. növekedés Ts. csökkenés Ts. semleges SU +2,17 kg glinid +1,4 kg TZD +2,46 kg bázis inzulin +1,38 kg bifázisos inzulin + 3,41 kg GLP-1 agonista -1,66 kg α-glukozidáz-gátló -1,01 kg DPP4-inhibitor +0,23 kg Liu, és mtsai: Diabetes Obes Metab 2012; 14: 810–820.

A GLP-1 terápia megválasztásának szempontjai Szerkezeti különbségek Biztonság Antitest képződés Helyi reakciók Hipoglikémia GI mellékhatások Hatékonyság PPG, FPG Farmakokinetika, hatástartam, farmakodinámia: hatáskezdet Testsúlyra gyakorolt hatás Pleiotrop hatások

A GLP-1 terápia megválasztásának szempontjai Szerkezeti különbségek Biztonság Antitest képződés Helyi reakciók Hipoglikémia GI mellékhatások Hatékonyság PPG, FPG Farmakokinetika, hatástartam, farmakodinámia: hatáskezdet Testsúlyra gyakorolt hatás Pleiotrop hatások

A humán GLP-1 és mimetikumainak szerkezete Liraglutid 97%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Exenatid 53%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lixisenatid 50%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lys Christensen et al: Drugs 2009;12:503–13; Ratner et al: Diabetic Med 2010;27:1024–32 11

A humán GLP-1 és mimetikumainak szerkezete Liraglutid 97%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Exenatid 53%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lixisenatid 50%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lys Christensen et al: Drugs 2009;12:503–13; Ratner et al: Diabetic Med 2010;27:1024–32 12

A humán GLP-1 és mimetikumainak szerkezete Liraglutid 97%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Exenatid 53%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lixisenatid 50%-ban humán GLP-1 azonos aminosav szekvencia Lys Christensen et al: Drugs 2009;12:503–13; Ratner et al: Diabetic Med 2010;27:1024–32 13

GLP-1 pótlás: cél a farmakológiai szint elérése Liraglutid – napi 1x humán GLP-1-analóg 36 Arg His Ala Thr Ser Phe Gly Asp Val Tyr Leu Gln Lys Ile Trp 7 9 T½=1,5–2,1 perc Enzimatikus lebontás (DPP-4) C-16 zsírsav (palmitinsav) 26 36 Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg 7 9 97 %-ban azonos aminosav szekvencia; Megfelelő PK: albumin kötődés; heptamer Elhúzódó felszívódás Ellenáll a DPP-4-nek Hosszú plazma felezési idő (T½=13 óra) (Exenatid T½= 4-6 óra) Knudsen: J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn: Diabetes 2004;53:1187–94; Steensgaard: Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164 (abstract 552-P); Liraglutide SPC, 2013

A GLP-1 terápia megválasztásának szempontjai Szerkezeti különbségek Biztonság Antitest képződés Helyi reakciók Hipoglikémia GI mellékhatások Hatékonyság PPG, FPG Farmakokinetika, hatástartam, farmakodinámia: hatáskezdet Testsúlyra gyakorolt hatás Pleiotrop hatások

Liraglutid: 97%-ban egyező aminosav szerkezet, kevesebb antitest képződés Emelkedett antitest-titert mutató betegek (%) Natív humán GLP-1 Liraglutid1 20 40 60 80 100 Exenatid + metformin2 43% 8,6% Liraglutid aminosav egyezés: 97% C-16 zsírsav Exenatid aminosav egyezés: 53% A liraglutid csoportban az antitestek nem befolyásolták a hatékonyságot Study: Liraglutid 26 hét; exenatid 30 hét 1LEAD1,2,3,4,5 meta-analízis, antitest képződés; 2DeFronzo: et al: Diabetes Care 2005;28:1092 16

Liraglutid és exenatid: neutralizáló vs. nem-neutralizáló antitestek Liraglutid  liraglutid Exenatid  liraglutid Liraglutid antitestek Nincs neutralizáló hatás 6% 0% Neutralizáló Összesen Exenatid antitestek 30% 22% 52% 97% amino acid homology to human GLP-1 peptide1 53% amino acid homology to human GLP-1 peptide2 Antitest titert (LOCF) ≥ 5 nappal az utolsó Liraglutid/exanatid injekció után határozták meg Buse, et al: Lancet 2009; Jul 4; 374(9683):39-47. (LEAD 6) 17

Liraglutid: alacsony antitest képződés Átlagosan a betegek 8,6%-ánál keletkeztek antitestek. Az antitestek képződése nem volt összefüggésben a Victoza® hatékonyságával Exenatid heti 1x A BYDUREON klinikai vizsgálatai során a betegek kb. 45 %-ánál mértek alacsony exenatid-ellenes antitest-titert a vizsgálat végpontjakor A 3-as fázisú vizsgálatok során a betegek átlagosan 12 %-ának volt maga-sabb antitest-titere. Ezeknek a betegeknek egy részében a BYDUREON-ra adott glikémiás válasz hiányzott a vizsgálat kontrollált periódusának végén Victoza® és Bydureon® alkalmazási előírás

Kevesebb helyi reakció liraglutid kezelés mellett Exenatid Liraglutid heti 1x Buse, F et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–124.

Hipoglikémia (DURATION-6) liraglutid vs. exenatid qw Súlyos hipoglikémia nem fordult elő Enyhe hipoglikémia: SU kezelésben részesülő betegek 12% Victoza® vs 15% Exenatid heti 1x mellett SU kezelésben nem részesülő betegek 3% Victoza® vs 4% Exenatid heti 1x mellett Buse et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–24

Liraglutid kezelés mellett a kezdeti hányinger enyhe és átmeneti (LEAD-6) 20 18 16 Exenatid 10 μg napi 2x Liraglutid 1,8 mg 14 12 Betegek (%) 8 10 6 4 ***p<0,0001 2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Idő (hét) Az elemzés a safety populáción történt Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)

A GLP-1 terápia megválasztásának szempontjai Szerkezeti különbségek Biztonság Antitest képződés Helyi reakciók Hipoglikémia GI mellékhatások Hatékonyság PPG, FPG Farmakokinetika, hatástartam, farmakodinámia: hatáskezdet Testsúlyra gyakorolt hatás Pleiotrop hatások

GLP-1 RA csoport : Farmakokinetikai profil Hatóanyag T½ Cmax Rövid hatású <24 óra Exenatid b.i.d. (napi 2x) 2.4 óra 2 óra Lixisenatid (napi 1x) 2.7–4.3 óra 1.25–2.25 óra Hosszú hatá-sú ≥24 óra Liraglutid 13 óra 8–12 óra Dulaglutid (heti 1x) 90 óra 24–48 óra Albiglutid 6–7 nap 3–5 nap Exenatid qw. 7–14 nap 6–7 hét Hatástartam növekedés 1. Byetta® Summary of Product Characteristics, July 2012 2. Lyxumia® Summary of Product Characteristics, March 2013 3. Victoza® Summary of Product Characteristics, April 2013 4. Barrington et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–438 5. Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498–505 6. Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810–4817 7. Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74

GLP-1 RA csoport : Farmakokinetikai profil Hatóanyag T½ Cmax Rövid hatású <24 óra Exenatid b.i.d. (napi 2x) 2.4 óra 2 óra Lixisenatid (napi 1x) 2.7–4.3 óra 1.25–2.25 óra Hosszú hatá-sú ≥24 óra Liraglutid 13 óra 8–12 óra Dulaglutid (heti 1x) 90 óra 24–48 óra Albiglutid 6–7 nap 3–5 nap Exenatid qw. 7–14 nap 6–7 hét Hatástartam növekedés 1. Byetta® Summary of Product Characteristics, July 2012 2. Lyxumia® Summary of Product Characteristics, March 2013 3. Victoza® Summary of Product Characteristics, April 2013 4. Barrington et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–438 5. Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498–505 6. Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810–4817 7. Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74

Napi 1x liraglutid: steady state 3 nap után „Steady-state” állapot kb. 3 nap Idő (hetek) Exenatid heti 1x Plazma exenatid koncentráció (pmol/l) „Steady-state” állapot kb. 10 hét 8000 6000 Plazma liraglutid koncentráció (pmol/l) 4000 2000 Idő (napok) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Liraglutid beadás A görbe 30 mérési pont alapján készült Agersø, et al: Diabetologia 2002;45:195–202 Buse et al. (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–24

Normalizált koncentráció (%) Liraglutid: napi egyszeri adagolás, kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonság Exenatid napi 2x t½ 2.4 h Liraglutid napi 1x t½ 13 h pM 28 nM 50 100 24 80 40 20 30 60 16 Normalizált koncentráció (%) Abszolút koncentráció 20 12 40 8 20 10 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 Az első adagolás után eltelt idő (napok) Jonker, et al: Diabetes 56(Suppl 1): A160;0605-P. 26 26

A liraglutid összehasonlító vizsgálatai Hosszú távú, fázis 3 vizsgálatokban liraglutid 1.8 mg dózisa szemben az exenatid és albiglutid különböző dózisaival LEAD-6 Liraglutid 1,8 mg vs. exenatid 10 µg naponta 2x Kezdeti terápia: SU vagy MET ± SU Kiindulási, átlag HbA1c 8.1–8.2% 26-hét DURATION-6 Liraglutid 1,8 mg vs. exenatid 2 mg heti 1x Kezdeti terápia: maximum vagy közel maximum dó-zisban: MET ± SU vagy SU vagy MET + pioglitazon Kiindulási , átlag HbA1c 8.4–8.5% 26-hét HARMONY-7 Liraglutid 1.8 mg vs. albiglutid 50 mg heti 1x Kezdeti terápia: MET ± TZD ± SU Kiindulási , átlag HbA1c 8.2% 32-hét Buse, JB et al: Lancet 2009;374:39–47. (LEAD-6); Buse, JB et al: Lancet 2013; 381:117–124; Clinicaltrials.gov (NCT01029886) (DURATION-6); Pratley, R et al: ADA 2012, Poster presentation 945-P (Harmony-7)

A liraglutid erőteljesebben csökkenti az éhomi vércukrot, mint az exenatid (LEAD-6) FPG (mmol/L) -0.6 *** -1.6 Átlag (2SE); ***p<0.0001 Buse et al DIABETES CARE, 33; 6, JUNE 2010; Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)

LEAD-6: liraglutid kezeléssel jobb anyagcserekontroll érhető el Exenatid csoport Liraglutid kezelése (a 26. héttől) Exenatid 10 μg napi 2x Liraglutid 1,8 mg Exenatidliraglutid Liraglutidliraglutid 7,21% *** p<0,0001 HbA1c célérték 6,95% Idő (hét) 0–26 hét eredményei csak az extenziós fázisban résztvevő betegek adataival ***Becsült érték a teljes populációra p<0,0001 Buse et al DIABETES CARE, 33; 6, JUNE 2010; Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6) 29

GLP-1 terápiával jelentős testsúly csökkenés érhető el Exenatid csoport liraglutid kezelésre váltása Exenatid 10 μg napi 2x Exenatidliraglutid Liraglutid 1,8 mg Liraglutidliraglutid Idő (hét) 0–26 hét eredményei csak a kiterjesztési fázisban résztvevő betegek adataival Átlag (2SE) Buse et al DIABETES CARE, 33; 6, JUNE 2010; Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6) 30

HbA1c és testsúly: előnyösebb a liraglutid kezelés vs HbA1c és testsúly: előnyösebb a liraglutid kezelés vs. exenatid heti 1x (DURATION-6) Buse et al. Lancet 2013;381:117–124 (DURATION-6)

Prandialis és nem-prandialis GLP-1 receptor agonisták (rövid hatású) Nem prandialis (hosszú hatású) Hatás éhgyomri állapotban ↑ inzulinszekréció + ++ ↓ glukagonszekréció Hatás étkezés után ↑ inzulinszekréció - ↓ glukagonszekréció ↓ gyomorürülés ↓ étkezés Klinikai hatás ↓ éhomi vércukor ↓ postprandialis vércukoremelekedés ↓ testúly Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-688. and Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728-742.

A lixisenatid és a liraglutid összehasonlító vizsgálatának felépítése 28/29 nap (+/- 1 nap) Vizsgálat vége Lixiszenatid 10 μg 1–2 hét 20 μg ezután Liraglutid 0,6 mg 1 hét 1,2 mg 2 hét 1,8 mg ezután 28 nap Randomizáció n=77 Beválasztási kritériumok T2DM Kor: 37–74 év Metformin kezelés (≥1,5 g/nap) HbA1c: 6,5%–9,0% Nyílt multicentrikus párhuzamos csoport 2-hét szűrés n=71 Adagolás 30 perccel reggeli előtt* Kiinduláskor (-1 nap) és a 28. napon standard reggeli; a vizsgálati napokat megelőzően standard vacsora Kapitza, et al: Diabetes Obes Metab 2013 Jan 31. doi: 10.1111/dom.12076.

A 24 órás plazma glukóz alakulása lixisenatid, ill. liraglutid mellett 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 6.5 8.5 10.5 12.5 14.5 24 Plazma glükóz (mmol/l) A beadástól eltelt idő (óra) Lixisenatid (Kiindulás) Lixisenatid (28 nap) Liraglutid (Kiindulás) Liraglutid 28 nap) *p<0.0001 Főétkezés *Szignifikáns FPG csökkenés 24 órával a liraglutid injekciót követően (–0.34 vs –1.30 mmol/L) Adaptálva Kapitza C et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:642–649

Éhomi vércukor változás A liraglutid jelentősebben javította az anyagcserét, mint a lixisenatid Éhomi vércukor változás HbA1c változás p<0,0001 p<0,01 T2DM, 28 napos adatok Kapitza et al. Diabetes Obes Metab 2013 Jan 31. doi: 10.1111/dom.12076.

A liraglutid jobban csökkentette a testsúlyt, mint a lixisenatid p<0,01 Kapitza et al. Diabetes Obes Metab 2013 Jan 31. doi: 10.1111/dom.12076.

Liraglutid mellett a fogyás dózisfüggő Idő(hetek) -5 -3 5 10 15 20 –1 –2 Kiindulás (kg) –3 Screening 97.3 Átlagos fogyás (kg) –4 Randomisation –5 96.0 –6 96.2 98.0 –7 98.4 –8 97.6 –9 Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 2.4 mg Liraglutid 3.0 mg Orlistat 120 mg Placebo Liraglutid nem engedélyezett testsúlycsökkentésre, nem diabeteszes egyénekben Astrup et al. Lancet 2009;374:1606–16

Liraglutid adása mellett farmakológiai GLP-1-agonista koncentráció érhető el (vs. szitagliptin) Liraglutid,7 nap 0.006 mg/kg napi 1x* (n=13, T2DM) Egyszeri szitagliptin 25 mg szitagliptin 200 mg† placebo Idő(h) 30 60 90 120 8 16 12 20 24 GLP-1 (pmol/l) 120 OGTT (n=55) Étkezés (n=55) OGTT (n=19) 90 Aktív GLP-1 (pmol/l) 60 30 2 4 6 8 24 26 Idő(h) *GLP-1 szint a szabad liraglutid szintjének 1,5%-ával számított †Szitagliptin ajánlott maximális dózisa 100 mg/ nap OGTT:orális glükóz tolerancia teszt Adaptálva Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94 and Herman et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4612–9 38

A GLP-1 farmakológiai szintjénél megfigyelt további élettani előnyök Farmakológiai GLP-1 szintek GLP-1 receptor agonisták Étvágy Étel bevitel = Testsúly csökkenés Növekvő plazma GLP-1 koncentráció  Inzulin  Glukagon =  Plazma glükóz Fiziológiás GLP-1 szintek DPP-4 gátlók GLP-1 hatásai DPP-4I:DPP-4 gátló; GLP-1RA,:GLP-1 receptor agonista Adaptálva Holst. Trends Mol Med 2008;14:161–8; Flint et al. Adv Ther 2011;28:213–26. 39

A liraglutid vs. szitagliptin vizsgálat felépítése Alap vizsgálat: 26 hét Kiterjesztés: 26 hét Felnőtt 18–80 év T2DM HbA1c: 7.5–10.0% BMI: ≤45 kg/m2 Metformin ≥1500 mg több mint 3 hónap Randomizált, nyílt vizsgálat 11 európai országban, Kanadában és USA-ban N=665 Liraglutid 1.8 mg (n=221) Liraglutid 1.2 mg (n=225) Szitagliptin 100 mg (n=219) Metformin BMI, testtömeg index; HbA1c, glycated haemoglobin Pratley et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993

Az átlagos HbA1c javulás liraglutid mellett jelentősebb szitagliptinhez képest –0,88 p<0,0001 –1,29 –1,51 0,0 Idő (hetek) Átlag (1,96 SE); az adatok a teljes vizsgálatból származnak Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397–407 (lira–DPP4i ext.)

Jelentősebb testsúlycsökkenés liraglutid kezeléssel szitagliptinhez képest Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg Szitagliptin 100 mg –1.16 p<0.0001 –2.78 –3.68 Átlag (1.96 SE); az adatok a teljes vizsgált elemzésből Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397–407 (lira–DPP4i ext.)

Liraglutid vs. szitagliptin vizsgálat felépítése és kiterjesztése Alap vizsgálat: 26 hét Kiterjesztés 1: 26 hét Váltás: 26 hét Felnőtt 18–80 év T2DM HbA1c: 7.5–10.0% BMI: ≤45 kg/m2 Metformin ≥1500 mg több mint 3 hónap Randomizált, nyílt vizsgálat 11 európai országban Kanadában, és USA-ban N=665 Liraglutid 1.8 mg (n=221) Liraglutid 1.2 mg (n=225) 1.2 mg (1 hét) 0.6 mg (1 hét) Szitagliptin 100 mg (n=219) Metformin BMI, testtömeg index HbA1c, glycated haemoglobin; QD, naponta egyszer Pratley R et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993

HbA1c < 7% célértéket elérők (%) További HbA1c javulás érhető el szitagliptinről liraglutid kezelésre váltáskor HbA1c érték váltáskor 7,2% 7,6% Szitagliptinliraglutid 1,2 mg Szitagliptinliraglutid 1,8 mg HbA1c változás (%) p=0,006 p=0.0001 HbA1c < 7% célértéket elérők (%) Kezelési csoport Váltás előtt Váltás után Szitagliptinliraglutid 1,2 mg 30% 49%† Szitagliptinliraglutid 1,8 mg 50%† ( 52–78 hét eredményei) Data are least squares means. *Mean HbA1c at Week 26 for all core study participants; †p<0.05 for change from switch hivatalos kontroll csoport nem állt rendelkezésre Pratley R et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993; Wysham C et al. Diabet Med 2011;28:705–714

Jelentős testsúlycsökkenés szitagliptinről liraglutidra váltáskor Testsúly (kg) váltáskor 92.8 kg 91.6 kg Szitagliptinliraglutid 1,2 mg Szitagliptinliraglutid 1,8 mg Átlagos testsúlyváltozás (kg) p<0.0001 p<0.0001 ( 52–78 hét eredményei) hivatalos kontroll csoport nem állt rendelkezésre Data are least squares means Pratley R et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993; Wysham C et al. Diabet Med 2011;28:705–714

A vizsgálat következtetései Időben alkalmazott liraglutid kezeléssel nagyobb mértékben csökkent a HbA1c és a testsúly mint szitagliptinnel1,2 Szitagliptinről liraglutidra váltással még tovább csökkenthető a testsúly és a HbA1c3,4 A hipoglikémiás események száma alacsony volt minden vizsgált csoportban1,2 A gastrointestinalis események előfordulása gyakoribb volt a liraglutid csoportban de ezek enyhék és átmenetiek voltak1,2 AE, nemkívánatos hatások; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonista; HbA1c, glycated haemoglobin; GI, gastrointestinal 1. Bergenstal RM et al. Lancet 2010;376:431–439; 2. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; 3. Wysham C et al. Diabet Med 2011;28:705–714; 4. Pratley R et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993

A Victoza® kezelés: összetett végpont HbA1c<7.0% + Nincs testsúlynövekedés + Nincs hipoglikémia ** * Összetett végpontot elérő betegek (%) * *** * * *** * *** * *** Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 1.2 mg Exenatid szitagliptin SU TZD Glargin inzulin Placebo A meta-analízis szerint szignifikánsan több beteg éri el a három összetett végpontot liraglutid-kezeléssel mint a komparátorokkal A klinikusok számára az egyik legfontosabb szempont, hogy úgy érjék el a megfelelő anyagcserekontrollt betegeiknél, hogy közben a terápiával ne növeljék a hipoglikémia kockázatát, és lehetőleg ne növekedjen a páciensek testsúlya sem. Ennek a három fontos kritériumnak az egyidőben történő teljesítését a Victoza® mindkét dózisa nagyobb százalékban biztosítja a betegek számára, mint bármely más antidiabetikum. Ezt igazolta Zinman és munkatársainak úgynevezett összetett végpont elemzése, melyben megvizsgálták, hogy a HbA1c 7.0% alatti célértéket hány beteg éri el úgy, hogy közben nincs hipoglikémiája, és a testsúlya sem emelkedik. Ennek a vizsgálatnak az eredményét mutatja az ábra. Referencia: Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:77-82. *p<0.0001 vs. liraglutid 1,8 mg; **p<0,001 vs. Liraglutid 1,8 mg; ***p<0,0001 vs. liraglutid 1,2 mg Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:77-82. 47

Összefoglalás A megfelelő indikációval alkalmazott GLP-1 mimeticum kezelés más terápi- ákhoz képest előnyösebbnek bizonyult az anyagcsere javulását és a testsúly csökkenését illetően A testsúlycsökkenés a farmakológiai GLP-1 analóg szintnek tulajdonít- ható, dózisfüggő módon jelentkezik és független a gyomorürülésre kifejtett hatástól vagy a gastrointestinális mellékhatásoktól A DPP4 – gátló terápia insufficientiája esetén a GLP-1 mimeticum kezelés bevezetésétől további, addicionális előny várható mind a szénhidrát-anyag- csere, mind a testsúly vonatkozásában A GLP-1 mimeticumok különböznek egymástól mind szerkezetük, mind farma- kokinetikájuk, mind klinikai sajátosságaik alapján, mindezek figyelembevételé- vel differenciált alkalmazásukra nyílik lehetőség. Ebben a hatástartam, a napi injekciók száma, a mellékhatás spektrum egyaránt mérlegelési tényező lehet AE, nemkívánatos hatások; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonista; HbA1c, glycated haemoglobin; GI, gastrointestinal 1. Bergenstal RM et al. Lancet 2010;376:431–439; 2. Pratley R et al. Int J Clin Pract 2011;65:397–407; 3. Wysham C et al. Diabet Med 2011;28:705–714; 4. Pratley R et al. Diabetes Care 2012;35:1986–1993, 5. Victoza® alkalmazási előírás

Köszönöm a figyelmet!

Liraglutid kezeléssel jelentősen csökken a postprandialis vércukor (PPG) Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 1.2 mg Átlag PPG csökkenés a három főétkezéskor (mmol/l) Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo 0.5 0.0 –0.5 –1.0 –1.5 –2.0 –2.5 –3.0 SU add-on (LEAD-1) Metformin add-on (LEAD-2) Met + TZD add-on (LEAD-4) Met + SU add-on (LEAD-5) Monoterápia (LEAD-3) Met, metformin; PPG, posztprandiális glükóz; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidindion Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5);Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (LIRA-DPP4i)

Inkretinek: metformin elégtelenség esetén 3. OAD vagy inzulin Kiegészítő terápia Inkretin alapú th. bevezetése Választandó terápia Metformin DPP-4i GLP-1RA Diéta/mozgás Diabetes progresszió Animáció felvezetés: magyar beteg: metf+SU-val látjuk először itt mit adunk neki? DPP4 v GLP-1 elhagyjuk e a SU-t? vagy 3-as kombináció: kérdés többeik felé (BP nem szereti a 3-as kombinációt, PA gyakran látja abeteget, szorosabb kontroll, sokszor vár 3 hónap türelmi időt, TL-nak vörös posztó a hipo és hízás) DPP-4i, dipeptidyl peptidáz-4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptid-1 receptor agonista