TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE I. típusú „azonnali” II. típusú III. típusú IV. típusú „késői” Ellenanyag mediált T sejt mediált az elején szenzitizációval indulnak gyakran autoimmun megbetegedésekkel kapcsolatban a típusok effektor mechanizmusai átfedhetnek – tünetek egy része hasonló lehet lehetséges hogy nem tisztán az egyik vagy a másik típus jelenik meg, lehetnek átfedőek is (Type I és Th2 Type IV összefügghet vagy a Type IV kontakt dermatitisz neoepitopjai ellen Type II-re jellemző ellenanyagok is termelődhetnek)

AZ ELLENANYAG MEDIÁLT TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÍPUSAI II. típus III. típus I. típus Ellenanyag izotípus Sejtfelszíni vagy mátrix-kötött antigén Szolubilis antigén Sejtfelszíni receptor Szolubilis antigén Antigén Komplement, FcR+ sejtek (fagociták, NK-sejtek) Az ellenanyag megváltoztatja a jelátvitelt Effektor mechanizmus Hízósejt aktiváció Komplement, fagociták Urtikária (urticaria) = csalánkiütés FcRIα=a receptor alpha alegysége Egyes gyógyszer-érzékenységek (pl. penicillin) Példa Allergiás rhinitis, asthma bronchiale, anaphylaxia Krónikus urtikária (ellenanyag az FcRIα ellen) Szérumbetegség, Arthus-reakció

II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Sejtfelszíni vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellanyagok az antigént kifejező sejtek érzékennyé válnak a komplement függő lízissel és/vagy az opszonizált fagocitózissal szemben frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki)  szövetkárosodás az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját nincs direkt szövet károsodás (pl. acetilkolin receptor blokkoló autoantitestek M. gravisban, vagy Basedow-Graves kór TSH receptor stimuláló ellenanyagok)

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI FcγRIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által M. Gravis – izomsejteken levő acetilkolin receptorokhoz kötődő IgG ellenanyagok blokkolják a jelátvitelt az idegvégződésekről az izomra Graves’ disease – antibodies produced against TSH receptors cause overproduction of thyroid hormones  inflammation, goiter a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt, blokkolja vagy indukálja a receptorfunkciót

FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Enzim felszabadulás Kötődés Opszonizáció Internalizáció A nem fagocitálható szövet károsodik Abszorbeált (gyógyszer) antigén Opszonizált felület Kötődés Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Hiperakut allograft kilökődés Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok Anti-aritmiás quinidin Goodpasture szindróma (vese, bazális membrán, IV kollagén) Pemphigus vulgaris (nyálkahártya hólyagok)  dezmoszómális antigének ellen, epidermális és mukozális kapcsolatok roncsolása, akantolízis (sejtekre esés) Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátlóantitest) Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest) M. Gravis – izomsejteken levő acetilkolin receptorokhoz kötődő IgG ellenanyagok blokkolják a jelátvitelt az idegvégződésekről az izomra Graves’ disease (Basedow-kór) – antibodies produced against TSH receptors cause overproduction of thyroid hormones  inflammation, goiter

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Komplement kötődése, opszonizáció A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. szenzitizáció Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje antigénekre specifikus B-sejteket Bakteriális transz- peptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Neoepitop! Ellenanyag termelés az aktivált B-sejtekből képződő plazmasejtek által

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez effektor fázis A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján

III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Az oldott antigénekhez kapcsolódó ellenanyagok kis méretű cirkuláló majd különféle helyeken lerakódó immunkomplexek (autoimmun betegségekben antigéntúlsúly van) az immunkomplex mérete függ: az antigén-ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától, az ellenanyag valenciájától (lásd precipitáció – agglutináció szeminárium) A nagyméretű immunkomplexeket gyorsan fagocitálják (lásd Fc receptorok)

AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS FOLYAMATA effektor folyamatok Érfal permeabilitás Frusztrált fagocitózis Az immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat Az anafilatoxinok (pl. C5a) aktiválhatják a hízósejteket is.

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ TÜNETEI AZ IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSÁNAK HELYÉTŐL FÜGGENEK Kialakulókórkép Immunkomplex lerakódás helye Bejutás vaszkulitisz Érfal Intravénás (magas dózis) nefritisz Glomerulusok artritisz Ízületek Arthus-reakció Perivaszkuláris területek szubkután Farmer-tüdő Alveolokapilláris határfelület belégzés A, hemorrhage in the skin B, Urticarial rash Farmer's lung (not to be confused with silo-filler's disease) is a hypersensitivity pneumonitis induced by the inhalation of biologic dusts coming from hay dust or mould spores or other agricultural products.  It results in a type III hypersensitivityinflammatory response and can progress to become a chronic condition which is considered potentially dangerous.  While inhaled allergens often provoke the creation of IgE antibodies that circulate in the bloodstream, these types of immune response are most often initiated by exposure to thermophilic actinomycetes (most commonly Saccharopolyspora rectivirgula), which generates IgG-type antibodies. Following a subsequent exposure, IgG antibodies combine with the inhaled allergento form immune complexes in the walls of the alveoli in the lungs. This causes fluid, protein, and cells to accumulate in the alveolar wall which slows blood-gas interchange and compromises the function of the lung. Ezek a képek klasszikus szérumbetegség tüneteit illusztrálják

Arthus-reakció Lokalizált III-as típusú túlérzékenységi reakció Lokális vaszkulitisz alakul ki a lerakódó immunkomplexek miatt Légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék) is hasonló folyamatot váltanak ki a tüdőben Pl. farmertüdő és galambtenyésztő tüdő IgG izotípusú az ellenanyag The Arthus reaction involves the in situ formation of antigen/antibody complexes after the intradermal injection of an antigen. If the animal/patient was previously sensitized (has circulating antibody), an Arthus reaction occurs. This manifests as local vasculitis due to deposition of immune complexes in dermal blood vessels. Activation of complement and recruitment of PMNs ensue resulting in an inflammatory response. Bird Fancier's Lung (BFL), also called bird-breeder's lung and pigeon-breeder's lung, is a subset of Hypersensitivity pneumonitis (HP). This disease is caused by the exposure to avian proteins present in the dry dust of the droppings and sometimes in the feathers of a variety of birds. It is mainly present in bird droppings, however. Birds such as pigeons, parakeets, shell parakeets (budgerigars), parrots, turtle doves, turkeys and chickens have been implicated.

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG lupuszos BETEGBEN Pillangó eritéma ("butterfly rash„) egy discoid lupus erythematosus (DLE)-s beteg arcán. A DLE csak a bőrt érinti és kevésbé rossz indulatú, mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Mindkét esetben a napfény hatására az eritéma erősödik. A DLE betegek 5-10%-ában, akik ANA pozitívak, SLE fejlődik ki. Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vacuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz. Pillangó eritéma SLE-ben és DLE-ben is megjelenhet, SLE-ben azonban más tünetek is társulnak a bőrjelenséghez. SLE-s betegek 40-60%-ában alakul ki.                                  

VESE KÁROSODÁS IMMUNKOMPLEX BETEGSÉGEKBEN Glomerulus lupus nephritisben. A kapilláris hurkok rózsaszínűek és megvastagodottak, így a kapilláris lumenek alig láthatók. Megvastagodott rózsaszín kapilláris hurkok („huzal hurkok”) lupus nephritis-ben.

IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ T-SEJT KÖZVETÍTETT FOLYAMAT MAKROFÁGOK RÉSZVÉTELE

IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus Th1 sejt Th2 sejt CTL Immunsejt Szolubilis antigén Szolubilis antigén Sejt asszociált antigén Antigén Effektor mechanizmusok Makrofág aktiváció Eozinofil aktiváció Cytotoxicitás A IV. típus Th2 típusa és az (I. típus) allergia között kapcsolat is lehetséges citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok Példa a hiperszenzitivitási reakcióra Krónikus asthma, Krónikus allergiás rhinitis Kontakt dermatitisz, Tuberkulin próba Kontakt dermatitisz

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység szenzitizáció 1. APC által behozott antigén felismerés a limfoid szövetekben Szenzitizáció T-sejt expanzió és differenciáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T-sejtek (CTL) Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység effektor fázis Differenciált effektor T-sejtek a keringésben 2. Effektor T-sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Effektor T-sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel 3. Effektor sejtek aktivációja Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás”

Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba Az antigént szubkután juttatják be, ahol a helyi APC–k révén kerül bemutatásra A Th1 effektor sejtek felismerik az antigént és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik 24 – 72 óra korábbi immunizációból vissza-maradt memória TH1 sejtek

Pozitív reakció (induráció átmérője) Tuberkulin próba Ag = antigén Pl. Mycobacterium fehérje (PPD) Tű beszúrása Ag bevitel Induratio = keményedés Negatív reakció Pozitív reakció (induráció átmérője)

A késői típusú hiperszenzitivitás (DTH) kémiai mediátorai Antigén bemutatása szöveti makrofágok által, Th1 aktiváció A pozitív tuberkulin próba DTH reakció eredménye Kemokinek Makrofágok toborzása az antigén bejutásának helyére IL-3/GMCSF Monocyta képződés a csontvelőben TNFα és TNFβ Lokális szövetkárosodás, adhéziós molekulák expressziójának növekedése IFNγ Vaszkuláris adhéziós molekulák expressziójának növekedése, makrofágok aktivációja, inflammatorikus mediátorok kibocsátása

Kontakt szenzitizáló anyag* hatására létrejött DTH Kontakt dermatitis A keratinocyták és Th1 sejtek által termelt faktorok aktiválják a makrofágokat, melyek gyulladásos mediátorokat termelnek A saját fehérjéhez kötött szenzitizáló ágenst a Langerhans sejtek bemutatják a Th1 sejteknek, amelyek IFNγ-t és más citokineket termelnek A kontakt szenzitizáló anyag áthatol a bőrön és saját fehérjéhez kötődik, amelyet a Langerhans sejtek felvesznek Az aktivált keratinocyták citokineket (IL-1, TNFα) és kemokineket (IL-8, IP-9 és MIG) szekretálnak IP – interferon inducible protein MIG – monokin induced by IFNg A fehérjék módosítása itt a bőrben történik meg  hatékony antigén prezentáció potens antigénprezentáló sejtekkel (Langerhans DC) Maga az MHC I v. MHC II molekula is módosulhat  erős „alloreakció” szerűséget indukál (penicillin érzékenységnél a vérkeringésben a VVT felszíne módosul, a lépben a B sejtek találkoznak vele  ellenanyag válasz, és nem elsősorban T sejt) *általában a bőrön áthatoló kis molekula, amely saját fehérjékhez kötődik, így ezek módosulnak és az immunrendszer számára „idegenné” válnak (T sejt neoepitop)

Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növény Poison ivy – Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans or Rhus toxicodendron Amerikai növény (lásd az amerikai „orvosos” TV sorozatokban), de előbb utóbb be lesz hurcolva európába is

Kontakt szenzitizálás hatására Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi R = (CH2)14CH3vagy R = (CH2)7CH=CH(CH2)5CH3 vagy R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH3 v. R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH=CHCH3 v. R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH2 stb. Valószínűleg a katekol gyűrű kerül rá a bőr fehérjéire (valamelyik aminosav oldalláncra?), módosítva azokat, és a belőlük származó peptidfragmentumokat az APC MHC II-n, vagy a bőrsejt MHC I-en keresztül (a katekol átmehet a citoplazma membránon és intracelluláris fehérjékhez is kötődhet!) képes lehet prezentálni a T-sejteknek  „idegen” fehérje Lehetséges, hogy közvetlenül MHC I , MHC II molekulákhoz is kötődik!  „alloreakció” szerűség Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Második találkozás Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása T memóriasejtek „gyors” aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis

A hólyagos elváltozás azért alakul ki, mert számos bőrsejt és az extracelluláris matrix is károsodik. Ha a növényt égetéssel próbálják eltávolítani, a füstbe kerülő szenzitizáló anyag jó eséllyel a légutakban és tüdőben műveli mindezt.

Cöliákia - lisztérzékenység A glutén ellenálló fragmentumokra bomlik a bélben A szövetekbe jutott fragmentumokat a transzglutamináz deaminálja Naiv T-sejtek reagálnak a HLA-DQ által bemutatott deaminált peptidekkel Az effektor T-sejtek által indukált gyulladás a bolyhok atrófiájához vezet emésztő-enzimek szöveti transz-glutamináz

IV TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (poison ivy) DNFB (dinitrofluorobenzene) Kis fém ionok Nikkel, króm Lokális bőr reakció Hólyagok Intra-epidermális gócok Glutén szenzitív enteropátia Gliadin (gabonafehérje) A vékonybél csillók atrófiája alultápláltság Eritéma = bőrpír – savókiválás mellett hólyagok is Glutén szenzitív enteropátia = cöliákia = lisztérzékenység = ‘sprue’