SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS

AZ ADAPTIV IMMUNITÁS ÁTVIHETŐ Antitestek, specificitás, diverzitás Az antitestek az 1800-as évek végétől ismertek (Emil Behring, Shibasaburo Kitasato) SZÉRUM TERÁPIA, TOXIN ELLENES ANTITESTEK Vércsoport antigének felfedezése (Landsteiner) KÉRDÉS: Hogyan ismerhető fel olyan sok kórokozó eredetű szerkezet? Honnan tudja a limfocita hogy milyen antitest termelése szükséges? Niels Jerne Macferlene Burnet Paul Ehrlich

Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén felismerő receptorokat hordoznak Az „idegen anyagok” (antigének) belépve a perifériás nyirokszervekbe szembesülnek ezzel a már létező limfocita készlettel (repertoire) Az egyes antigének a rendelkezésre álló készletből válogatják ki a nekik legmegfelelőbb limfocita klónokat A klonálisan megosztott antigén felismerő receptorok mintegy ~107 – 109 eltérő antigén specificitást képviselnek

A LIMFOCITÁK SOKFÉLESÉGE Összesen 1012 limfocita ( B és T limfocita) Hányféle SPECIFICITÁS ? Kb. 10 - 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező B-limfocita klón Kb. 10 – 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező T-limfocita klón

Antigén felismerő receptor BCR AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B-LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag Differenciáció Plazmasejt Aktiváció Klonális expanzió Ellenanyag Immun-globulin (Ig) szekréció MEMÓRIA B-SEJTEK

A klonális szelekció sejtosztódást vált ki és növeli a résztvevő és végrehajtó sejtek gyakoriságát Hasznos specificitású sejtek A védelmet biztosító végrehajtó funkció küszöb értéke Sejtosztódások száma

A B-LIMFOCITA KLÓNOK LEHETSÉGES SORSA Átmeneti, nem végleges differenciálódási stádiumban lévő sejtek Aktiváció Klonális osztódás Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag termelés Cirkuláció Korlátozott élettartam Homeosztázis Apoptózis Memória sejt

Antigén felismerő receptor BCR AZ B SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORA ÉS A PLAZMA SEJTEK ÁLTAL TERMELT ELLENANYAG AZONOS FEHÉRJE = IMMUNOGLOBULIN B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Immunglobulin (Ig) Ellenanyag

AZ IMMUNOGLOBULINOK KÉT FORMÁJA H L AZ IMMUNOGLOBULINOK KÉT FORMÁJA Membránhoz kötött Ig Antigén-specifikus receptor Antigén kötés H L Szecernált Ig Antigén-specifikus oldott fehérje EFFEKTOR MOLEKULA b a jelátvitel PLAZMA SEJT B SEJT

IMMUNOGLOBULIN IgG VH FV= VH+ VL VL Antigen binding site

Az ellenanyagok kapocs régiója biztosítja az ellenanyag kellő flexibilitását A baktériumokon a célszekvenciák eloszlása változatos.

AZ ADAPTIVE IMMUNVÁLASZ IDŐKINETIKÁJA Days antitest g/ml serum Antigén A Elsődleges válasz Felismerés aktiváció AFFERENS Lag Memória válasz MEMORIA Antigen A Cell interactions CENTRAL Effector/execution szabályozás EFFEKTOR Response to antigen A Antigen B Primer válasz antigen B A antigén

Kevés, konzervált receptor Korlátozott számú specificitás TERMÉSZETES Gyors, azzonali (órák) Kevés, konzervált receptor Korlátozott számú specificitás A válasz minősége nem változik Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telíthető A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS JELLEMZŐI ADAPTÍV/SZERZETT Időigényes Variábilis receptorok Sokféle szelektív specificitás Hatékonyság nő a válasz során Memória Átvihető Szabályozott és korlátozott KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE

AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE, ELRENDEZŐDÉSE AZ IMMUNRENDSZERT FELÉPÍTŐ SZERVEK LIMFOID SZERVEK AZ IMMUNRENDSZERT FELÉPÍTŐ SEJTEK KIALAKULÁSA, VÁNDORLÁSA LIMFOCITA HOEMOSZTÁZIS, RECIRKULÁCIÓ A NYIROK KERINGÉS SZEREPE AZ IMMUNFOLYAMATOKBAN ANTIGÉNEK SZÁLLÍTÁSÁBAN AZ IMMUNVÁLASZ KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEKBEN

KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK AZ IMMUNRENDSZER SZERVEZŐDÉSE A LIMFOCITÁK SPECIÁLIS SZERVEKBEN TÖMÖRÜLNEK KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK Csontvelő Tímusz DIFFERENCIÁLÓDÁS AZ ANTIGÉNFELISMERŐ FUNKCIÓIG PERIFÉRIÁS (MÁSODLAGOS) LIMFOID SZERVEK Környezeti hatások Veszély jelek és antigének

Mandulák, (tonzilla, orr, garat, nyelvgyöki) Lép Nyirokcsomók Waldeyer gyűrű T-limfociták Sejtes immunválasz Segítő Th Ölő Tc Kórokozók Allergének Tímusz KÖZPONTI ELSŐDLEGES NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK Vérkeringés Nyirok keringés Csontvelő Őssejtek Nyirokerek Nyirokerek B-limfociták Ellenanyagok Antigének WALDEYER GYŰRŰ Mandulák, (tonzilla, orr, garat, nyelvgyöki)

AZ IMMUNRENDSZER SZERVEZŐDÉSE A LIMFOCITÁK SPECIÁLIS SZERVEKBEN TÖMÖRÜLNEK KÖZPONTI (ELSŐDLEGES) LIMFOID SZERVEK Csontvelő Tímusz DIFFERENCIÁLÓDÁS AZ ANTIGÉNFELISMERŐ FUNKCIÓIG PERIFÉRIÁS (MÁSODLAGOS) LIMFOID SZERVEK Lép Nyirokcsomók Bőr asszociált limfoid szövetek Skin-associated lymphoid tissue (SALT) Mukóza asszociált limfoid szövetek Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) Bél-asszociált limfoid szövetek Gut-associated lymphoid tissue (GALT) Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek Bronchial tract-associated lymphoid tissue (BALT) AKTIVÁCIÓ ÉS EFFEKTOR SEJTTÉ TÖRTÉNŐ DIFFERENCIÁCIÓ A VÉR ÉS NYIROK KERINGÉS KAPCSOLATA Nyirok rendszer – szövetekben eredő nyirok erek Nyirok – szövet közötti, interstitiális folyadék és immunsejtek Nincs pumpa – egyirányú billentyűk irányítják, testmozgás – ödéma Naponta több liter (3 – 5) nyirok visszakerül a vérbe – vena cava superior

KÖZPONTI NYIROKSZERVEK CSONTVELŐ ŐSSEJTEK

A VÉR ALAKOS ELEMEINEK KÉPZŐDÉSI HELYE SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN szikzacskó # Lapos csontok máj CSIGOLYÁK BORDÁK SZEGYCSONT Sejtszám (%) lép Csöves csontok évek hónapok # Aorta-gonad-mesonephros area SZÜLETÉS CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS

MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens Őssejtek felfedezése Till és McCullogh 1960 Besugárzott egér lépe Colony forming units (CFU) MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens EMBRIONÁLIS ŐSSEJT Pluripotens SZÖVETI ŐSSEJTEK Multipotens

A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA HSC 7 – 8000 sejt/nap önmegújító képesség aszimmetrikus osztódás A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA Önmegújulás + Asszimmmetrikus osztódás Legalább egy differenciált sejt Prekurzor/előalak Vagy több differenciált sejt Prekurzor/előalak Érképző rendszer folyamatos utánpótlása Perifériás immunsejtek folyamatos képződése Keringő progenitor sejtek - VÉRÁRAM Szövet-specifikus progenitor sejtek - SZÖVETEK KORLÁTOZOTT SZÖVET – SPECIFIKUS REGENERÁCIÓS KÉPESSÉG

A CSONTVELŐ Sztróma sejt Őssejt Előalakok Lymphoid 10% Myeloid 60-70% Erythroid 20-30 EGYÉB >10% Dendritikus sejt Makrofág Nem specializált őssejtek korlátlan szaporodó képességgel

A csontvelőben speciális mikrokörnyezet(ek) „Niche” biztosítja a vérképzés folyamatát HSC őssejtek (SCA1+ KIT+ CD41– CD48– CD150+) Endotél oldott faktorok (SCF, GM-CSF stb) adhéziós mol. VCAM, ICAM, E-selectin. CXCL12 Mezenchimális sejtek MSC (stroma) CXCL12, nestin + sejtek HSC szám fenntartása (50% HSC ha KO) CAR sejtek (CXCL12 abundant reticular cells) Makrofágok Osteogenesis szabályozása, HSC „megtartás Zsírsejtek negatív regulátorok Trabecular bone osteoblast számos növekedési faktort és aghéziós mol-t ad

Csontvelői mikrokörnyezet szabályozása Figure 1 | Haematopoietic stem cell niches. In the bone marrow, haematopoietic stem cells (HSCs) can be found near the endosteal surface (a); in association with CXCL12‑abundant reticular (CAR) cells (b); and in the periphery of sinusoids and perivascular nestin-expressing cells (c). Each niche is thought to provide signals that support HSC behaviour, although the relationship between HSCs that are present in different niches is still unclear (dotted arrows). Likewise, blood vessels in the bone marrow are often in close association with bone, although their interaction is still poorly understood (d). At the endosteal surface, osteoblastic cells express factors that participate in HSC retention; osteoclasts regulate osteoblastic cell function by inducing bone remodelling; and macrophages regulate osteoblastic cell activity and the retention of HSCs. In the bone marrow stroma, HSCs are associated with CAR cells, which express factors that promote HSC retention. Adipocytes negatively regulate HSCs in the steady state. In the perivascular area, HSCs are associated with nestin-expressing cells, which promote HSC retention and are regulated by macrophages and the sympathetic nervous system (SNS). FE. Mercier Nat Rev Immunol 2012

Az immunsejtek mikrokörnyezetének szabályozása a csonrvelőben Figure 2 | Immune cell niches. During B cell differentiation, haematopoietic stem cells (HSCs) and pre-pro‑B cells are found in close association with CXCL12‑abundant reticular (CAR) cells (a), whereas pro‑B cells are more often in contact with interleukin‑7 (IL‑7)-secreting stromal cells (b). Later in B cell development, a population of immature B cells can be found in close association with endothelial cells (c). Naive B and T cells, which can respond to blood-borne pathogens, are found within a perivascular niche that is constituted by a network of dendritic cells (DCs) (d). Bone marrow-resident memory CD4+ T cells reside next to IL‑7-secreting stromal cells and are mostly found in a quiescent state (e). Plasma cells also reside in the bone marrow. CAR cells, eosinophils and megakaryocytes express factors that promote plasma cell engraftment and survival (f).

AZ EREK ÉS A HEMATOPOETIKUS SEJTEK (HSC) KAPCSOLT FEJLŐDÉSE Vérsejt AORTA HSC Biomechanikai terhelés HEMATOPOETIKUS SEJTEK KIALAKULÁSA Adamo et al., Nature 2009, North TE, et al. Cell 2009

A B SEJTEK FEJLŐDÉSE A CSONTVELŐBEN Éretlen és érett B sejt Centrális sinus E n d o os t e u m Progenitorok Pre-B X Stroma sejtek X X Makrofág

HEMATOPOETIKUS ŐSSEJT CSONTVELŐ HSC HEMATOPOETIKUS ŐSSEJT MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK TÍMUSZ NK-sejt T-sejt DS neutrofil B-sejt monocita hízó VÉR VÉR SZÖVETEK LIMFOID SZÖVETEK DS makrofág hízó neutrofil B-sejt T-sejt

Érett naív T- limfociták A TÍMUSZ FELÉPÍTÉSE Tok Szeptum Vérkeringés Epitél sejtek Timocita T - sejt előalakok Chapter 7: The Development of T Lymphocytes Description: In this scanning electron micrograph of the thymus, the developing thymocytes (the spherical cells) occupy the interstices of an extensive network of epithelial cells. Micrograph courtesy of W. van Ewijk. Dendritikus sejtek Makrofágok Hassal féle testek Érett naív T- limfociták

A TÍMUSZ FELÉPÍTÉSE KÉREG VELŐ Kérgi és velő epitél sejtek – tímusz eredetű Timociták – csontvelő eredetű Makrofág és dendritikus sejt – csontvelő eredetű

TÍMUSZ INVOLÚCIÓ 3 napos csecsemő 70 éves Starting at birth, the T-cellproducing tissue of the thymus is gradually replaced by fatty tissue. This process is called the involution of the thymus. The graph shows the percentage of thymic tissue that is still producing T cells at different ages. The micrograph in panel a shows a section through the thymus of a 3-day-old infant; the micrograph in panel b shows a section through the thymus from a 70-year-old person for comparison. Tissue is stained with hematoxylin and eosin (red and blue). Magnification x 20. 70 éves

TÍMUSZ INVOLÚCIÓ Serdülő korig a tímusz mérete nő, a naív T limfociták hullámokban termelődnek és biztosítják a protektív immunválaszt Serdülőkor után a tímusz szövet tömege, sejtes állománya és funkciója a középkorúakban folyamatosan, majd idős korban lassabban csökken és a tímusz visszafejlődik, melynek oka: Az éretlen DN sejtek nem osztódnak és differenciálódnak A TCR készlet sokfélesége folyamatosan csökken A tímusz szövetet lerakódó zsírszövet helyettesíti Idősekben az alacsony T sejt szám kompenzálására a perifériás naív T sejtek intenzívebben osztódnak mint fiatalokban és így korábban érik el a replikációs határt CSÖKKENT ELLENÁLLÓ KÉPESSÉG A FERTŐZÉSEKKEL ÉS A TUMOROK KIFEJLŐDÉSÉVEL SZEMBEN Az idősek T sejt progenitor száma megegyező a fiatalokéval Korlátozott mértékű IL-7 citokin termelés, Bcl-2 kifejeződés és TCRβ átrendeződés A tímusz stróma sejtek osztódó képessége csökken A medulláris tímusz epitél sejtek (TEC) által termelt nerve growth factor (NGF) és a tímusz makrofágok által termelt IGF-1 szintje csökken