Hepatocyta transzplantáció a klinikai gyakorlatban Dr. Kóbori László egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest
Kóbori
IRREVERZIBILIS MÁJBETEGSÉG BEVEZETÉS IRREVERZIBILIS MÁJBETEGSÉG = MÁJÁTÜLTETÉS? RUTIN BEAVATKOZÁS OLTX? SZERVHIÁNY! AKUT MÁJELÉGTELENSÉGBEN? Alternatív kezelések… eredményessége? Ideális „bridge”? Kóbori
DONOR – POOL HOSSZÚ VÁRÓLISTÁK? (35-40 beteg) HOSSZÚ VÁRAKOZÁSI IDŐ! SÜRGŐS ESETEKBEN SZERVHIÁNY!!!! „ideális májdonor” ....ritka! zsírmáj alkalmas lehet, de magas az IPF incidencia! Kóbori
BMI FEJLŐDÉSE The Economist ® The Donor
Kóbori
MÁJÁTÜLTETÉS Tx ablak End stage májbetegség, irreversibilis akut és krónikus formája. Az átültetést olyan stádiumban kell végezni, amikor más eszközökkel nem érhető el 1-2 évnél hosszabb, megfelelő életminőséget is biztosító túlélés. Kóbori Slooff MJH.: Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 Mar 24; 145(12):563-7
INDIKÁCIÓ ÉS MTX 6% 7% 14% 37% 9% Kóbori
FELNŐTT / GYERMEK MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ Kóbori
EREDMÉNYEINK I. 314 májátültetés (15 reTx) 53 gyermek (27 Hamburg, 26 Budapest)20% 16 szegment átültetés Budapesten(acut is) ELTR (87-03) 1500 SPLIT (K-P: 84%) Kaplan-Meier túlélés: 67% felett Kóbori
EREDMÉNYEINK II. 26 esetből: Recip/Donor életkor: med. 13/23 év 13 acut! (gomba, Wilson) >50% 13 krónikus (cong.fibr., glycogen., Wilson…) Recip/Donor életkor: med. 13/23 év Átlag CIT: 518,65 perc Átlag WIT: 54,16 perc 26 gyermektx – 16 él 2004-2005-ben 8+4 2006 élődonor, 12 kg! Kóbori
HEPATOCYTA TRANSZPLANTÁCIÓ (LCT) MEGOLDÁS ? DONORPOOL BŐVÍTÉSE: (120 cadaver – 30% MOD) SZEGMENT MÁJÁTÜLTETÉS CADAVER SPLIT ÉLŐDONOR 1% májszövet / ts ACUT ESETEK!!! HEPATOCYTA TRANSZPLANTÁCIÓ (LCT) Kóbori
HEPATOCYTA TRANSZPLANTÁCIÓ „LCT” Az átültetésre alkalmatlan májból életképes hepatocyták izolálhatók Cryo bank biztosítható Kísérletes és klinikai eredmények az irodalomban! Attaran M. et al. 2004; Hepatology, 41:837-844 Kóbori
LCT I. 1993 óta klinikai eredmények világszerte Több mint 80 beteg 2006-ig Nem tervezett klinikai vizsgálatok! Szignifikáns klinikai előnyök Teljes gyógyulás Sikeres bridge Strom et al., 1999; Semin Liver Dis., 19:39-48, Lee et al. 2005; Liver Transpl., 11:C82-C82 Kóbori
LCT II. Bilir et al. (2000) AHF, 5 eset (3!) Habidullah et al. (1994) 7 eset (3!) Soriano et al. (2001) 7 gyermek (1+3) Strom et al. (1997) 13 eset (2+5) Mas et al. (2004) 2 eset (1) Ott – Manns (2004) >10 eset Kóbori
INDIKÁCIÓK Donorhiány Akut és metabolikus májelégtelenség Crigler- Najjar Fulmináns májelégtelenség Öröklődő anyagcsere betegségek Dekompenzált cirrhosis AKUT (ismeretlen, galóca, Wilson, ecstasy…) Kóbori
CCD01 Nyitott, randomizált, prospektív, multicentrikus (11 központ) Fulmináns májelégtelenségben OLTX kontraindikált vagy Donorhiány – Bridging Kóbori
CCD02 Nyitott, prospektív, multicentrikus Gyermekkori betegségek Metabolikus anyagcserebetegségek Urea ciklus def (UCD) Kóbori
MÓDSZEREK MÁJSEJT SZUSZPENZIÓ Sejt izoláció Filtráció Mosás Mélyfagyasztás Vitalitási tesztek, CYP monitoring Az LCT alkalmazási útja: Lép, peritoneum, porta, TIPC GCP: CPMP/ICH/135/95 Kóbori
KLINIKAI ALKALMAZÁS ITO háttér Invazív radiológia (transhep., TIPC) Logisztikai háttér Koordináció Timing Protokoll klinikai követés Porta nyomás követése Szövődmények korai diagnózisa, megelőzése, (pulm. emb.) Kóbori
LCT EREDMÉNYEK Fulminans májelégtelenségben bridging (>80% mortalitás) 10 (5 eset akut – krónikus) Cytonet Bridging OLTX időpontjáig Csak 1 túlélő (Amanita Phalloides) Metabolikus májbetegségben 22 hónapos funkciót is sikerült elérni UCD csecsemő sikeres kezelése -2007
Kóbori
Liver Cell Application Advantages of a Liver Cell Application Metabolic Diseases: only small cell numbers needed one donor several recipients Acute Liver Failure: Advantage by repopulation bridging of crisis no live-long immuno-suppression Cryopreservation fast availability easy logistic Safety high standards: “look back”, microbiological and virological testing minimal invasive
Liver Cell Application (2) Advantages of Liver Cell Application (2) Widening of treatment options patients non-eligible for organ transplantation Expanded use of donor organs only organs rejected for whole organ transplantation are used for liver cell isolation
Hepatocyte Isolation - Principle Organ perfusion Tissue disruption Filtration Wasching Cryopreservation Quality control
Application of human Hepatocytes Isolated Cellsuspension Clinical Cell Application
GMP Quality Assurance System Quality Assurance Handbook, Validation Master Plan • Standard Operation Procedures ~ 200 relevant SOPs • Qualification- and Validation- Protocols ~ 100 relevant protocols • Documentation • Change-control system • Trained personnel
CÉLKITŰZÉS Együttműködés a Cytonet Laboratóriummal és a Hannoveri Orvostudományi Egyetemmel Elsősorban akut májelégtelenségben és gyermekkori anyagcsere-betegségekben tervezzük a humán, cryoprezelvált, hepatocyták alkalmazását Első prospektív multicentrikus klinikai vizsgálat Európában! Kóbori
Kóbori
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Kóbori