Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest Az elmúlt év nephrologiai tárgyú klinikai vizsgálatai nagy belgyógyászati folyóiratokban Dr. Tislér András egyetemi docens Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

2013: nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Peginesatide for anemia in patients with chronic kidney disease not receiving dialysis. (PEARL) NEJM, 2013 Jan 24. Peginesatide in patients with anemia undergoing hemodialysis. (EMERALD), NEJM, 2013 Jan 24. Immunosuppression for progressive membranous nephropathy: a UK randomised controlled trial. Lancet, 2013 Mar 2. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. NEJM 2013 Jun 20. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet, 2013 Aug 10. Effects of individual physician-level and practice-level financial incentives on hypertension care: a randomized trial. JAMA, 2013 Sept 11.

2013: nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2013 Nov 2. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. (VA NEPHRON-D) NEJM. 2013 Nov 14. Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. (BEACON) NEJM. 2013 Dec 26. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. (CORAL). NEJM, 2014 Jan 2. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. (Symplicity HTN-3) NEJM 2014 Apr 10.

Háttér A kombinált RAAS gátlás csökkenti a proteinuriát diabeteses nephropathiában, de a vesebetegség progressziójára kifejtett hatása nem ismert Más populációban a kombinált RAAS gátlás a hyperkalaemia és heveny vesekárosodás veszélyével járt Célkitűzés A kettős RAAS gátlás hatásának összehasonlítása ARB terápiával protenuriával járó diabeteses nephropathiában Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D: módszerek Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, placebo kontrollált (USA) 1448 beteg: T2 diabetes ACR >300mg/g GFR 30-90 ml/min/1,73m2 Kizáró: K>5,5mmol/l Randomizáció Losartan (100mg)+lisinopril (10-40mg) v.s. losartan (100mg)+placebo Kimeneteli változók: elsődleges: GFR csökkenés (>30ml/min vagy >50%)+ ESRD+ mortalitás másodlagos: GFR csökkenés+ESRD kardiovaszkuláris események hyperkalaemia, heveny veseelégtelenség NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D: eredmények N=1448, 65 év, 34kg/m2, 54ml/min/1,73m2, 7,8%, ~850 mg/g A vizsgálat leállítása medián 2,2 év követés után biztonságossági okból NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D eredmények Kombinációs terápiával 2 Hgmm RR csökkenés, nagyobb albuminuria csökkenés NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D eredmények másodlagos végpont: GFR romlás + ESRD HR=0,78 (0,58-1,05) p=0,10 NEJM 2013;369:1892

VA NEPHRON-D: következtetés, megbeszélés DN-ban az ACEI és ARB kombinációs terápia növeli a súlyos mellékhatások veszélyét (AVE+hyperkalaemia) A vesebetegség progressziójára és halálozásra való hatása nem ítélhető meg egyértelműen Megbeszélés Eredmény hasonló az ONTARGET és ALTITUDE vizsgálatokhoz Jó helyettesítő végpont az albuminuria változás ? Mi a szerepe a heveny veseelégtelenségnek a negatív eredményben Kettős RAAS gátlás nem javasolt albuminuriával járó DN-ban NEJM 2013;369:1892

Háttér A diabeteses nephropathia jelen kezelése mellett is nagy a reziduális rizikó Az oxidatív stressz hozzájárul a progresszióhoz és a kardiovaszkuláris eseményekhez A citoprotektív, antioxidáns enzimeket indukáló „nuclear 1 factor – related factor 2” (Nrf2) működése csökkent krónikus vesebetegségben Bardoxolone methyl (BM) aktiválja a Nrf2 utat és rövid távon növeli a GFR-t Célkitűzés A BM hatásának vizsgálata a veseelégtelenség kialakulására és kardiovaszkuláris mortalitásra diabeteses nephropathiaban NEJM 2013;369:2492

BEACON: módszerek Randomizált, multicentrikus, „kettős-vak”, placebo kontrollált (szokásos kezelés) 2185 beteg: T2 diabetes 4.st. krónikus vesebetegség Kizáró: NYHA III.-IV. Randomizáció Bardoxolone methyl v.s. placebo Kimeneteli változók: elsődleges: ESRD+ kardiovaszkuláris mortalitás másodlagos: GFR változás szívelégtelenség miatti felvétel vagy halálozás kardiovaszkuláris összetett végpont NEJM 2013;369:2492

BEACON eredmények N=2185, 69 év, 95 kg, 22,5 ml/min, 7,1%, 320 mg/g A vizsgálat leállítása medián 9 hónap követés után biztonságossági okból Elsődleges végpont: NEJM 2013;369:2492

BEACON eredmények másodlagos végpont: szívelégtelenséggel összefüggő hospitalizáció és halálozás: NEJM 2013;369:2492

BEACON eredmények másodlagos végpontok: BM csoportban: magasabb vérnyomás, pulzus, BNP de kisebb testsúly, albumin, haemoglobin NEJM 2013;369:2492

BEACON: következtetés, megbeszélés Előrehaladott diabeteses nephropathiában a bardoxolon methyl növelte a kardiovaszkuláris események (szívelégtelenség) számát Nem csökkentette a végstádiumú vesebetegség kialakulását és kardiovaszkuláris mortalitást Megbeszélés Az elsődleges kérdésre nem tudott választ adni A szívelégtelenség oka nem tisztázott: Folyadék retenció? Nagyobb preload és pulzusszám precipitálja? Nemcsak antioxidáns enzimeket indukál (PPARγ)? NEJM 2013;369:2492

Háttér Az atherosclerotikus eredetű a. renalis stenosis (RAS) gyakori idős korban és hypertoniához, veseelégtelenséghez vezethet Két korábbi vizsgálatban a RAS stentelése nem javította a vesefunkciót vagy vérnyomást a konzervatív kezeléshez képest Nem ismert az intervenció hatása a major renális és kardiovaszkuláris eseményekre Célkitűzés A stentelés hatékonyságának felmérése klinikai végpontok (kardiovaszkuláris és renális események) tekintetében, súlyos a. renalis stenosis esetén Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions NEJM 2014;370:13

CORAL: módszerek Multicentrikus, randomizált, „nyílt” 947 beteg: A. renalis stenosis (≥80% vagy ≥ 60% + 20Hgmm grádiens) szisztolés hipertónia és/vagy < 60 ml/perc/1.73m2 eGFR Kizáró:>354umol/l creat, kis vese Randomizáció 1:1 renalis stent implantáció + gyógyszeres kezelés v.s. gyógyszeres kezelés (candesartan, amlodipin, atorvastatin ± HCT) Kimeneteli változók: elsődleges: major kardiovaszkuláris vagy renális esemény másodlagos: az elsődleges végpont komponensei összhalálozás NEJM 2014;370:13

CORAL: eredmények N=535, 69 év, 150 Hgmm, 58ml/min/1,73m2, 73%-os stenosis Median 43 hónap követés Elsődleges végpont: kardiovaszkuláris / renális események: angioplasztika: 35.1% gyógyszeres kezelés: 35.8% Nincs különbség a komponensekben és az alcsoportokban sem -2,3Hgmm vérnyomáskülönbség (p=0,03) NEJM 2014;370:13

CORAL: következtetés, megbeszélés A gyógyszeres kezelés renalis angioplasztikával és stenteléssel való kiegészítése nem befolyásolja a kardiovaszkuláris és renális események alakulását még súlyos a. renalis stenosis fennállása esetén sem Megbeszélés Nincs kölönbség a 60-80% és >80%-o stenosis csoport között Nagyon jó kimenetel a kontroll csoportban (20%/év) „Flash” tüdőoedema esetén? Rapid progresszió esetén? Van marker a hatékonyság előjelzésére? NEJM 2014;370:13

Háttér A fokozott szimpatikus idegrendszeri aktivitás szerepet játszhat a mintegy 10-15 %-ban megfigyelhető terápia rezisztens hypertonia (RH) kialakulásában Korábbi „nyílt” klinikai vizsgálatokban az aa. renales szimpatikus idegrostjainak denerválása (RD) csökkentette a vérnyomást RH-ban Ezen vizsgálatoknak ugyanakkor számos hiányossága volt Kis esetszám, kevés ABPM, nem volt „ál-beavatkozás” a kontroll csoportban Célkitűzés A RD hatásának vizsgálata a vérnyomásra a fenti hiányosságok elkerülésével RH-ban NEJM 2014;370:1393

SYMPLICITY HTN-3: módszerek Randomizált, „egyszeres-vak”, „ál-beavatkozás” a kontroll csoportban” 535 rezisztens hypertoniában szenvedő beteg: ≥160 Hgmm SBP (≥ 3 antihypertensivum, 1 diuretikum) ≥ 135 Hgmm 24-h ambuláns SBP Jó együttműködés Kizáró: secunder ok, >50% stenosis Randomizáció 2:1 Denerváció v.s. „ál-denerváció” Kimeneteli változók: elsődleges: rendelői SBP változás 6 hónapnál másodlagos: 24-h ambuláns SBP változás 6 hónapnál biztonságosság NEJM 2014;370:1393

SYMPLICITY HTN-3: eredmények N=535, ~57 év, 34kg/m2, OSAS 27% Elsődleges és másodlagos végpont: NEJM 2014;370:1393

SYMPLICITY HTN-3: következtetés, megbeszélés A RD nem csökkentette jobban a szisztolés vérnyomást 6 hónap alatt, mint az „ál-beavatkozás” A beavatkozás biztonságos Megbeszélés Az eredmény ellentétes a korábbi „nyílt” vizsgálatokkal, ahol a kontrol csoportban csak minimális, a kezelt csoportban 20-30 Hgmm vérnyomácsökkenést is észleltek: Korábbiakban placebo hatás? Hawthorne hatás? Technikai sikertelenség? Csak a alkalmazott katéterre igaz? NEJM 2014;370:1393

2013: nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Peginesatide for anemia in patients with chronic kidney disease not receiving dialysis. (PEARL) NEJM, 2013 Jan 24. Peginesatide in patients with anemia undergoing hemodialysis. (EMERALD), NEJM, 2013 Jan 24. Immunosuppression for progressive membranous nephropathy: a UK randomised controlled trial. Lancet, 2013 Mar 2. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. NEJM 2013 Jun 20. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet, 2013 Aug 10. Effects of individual physician-level and practice-level financial incentives on hypertension care: a randomized trial. JAMA, 2013 Sept 11.

2013: nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 6 nagy belgyógyászati folyóiratban Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2013 Nov 2. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. (VA NEPHRON-D) NEJM. 2013 Nov 14. Bardoxolone methyl in type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. (BEACON) NEJM. 2013 Dec 26. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. (CORAL). NEJM, 2014 Jan 2. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. (Symplicity HTN-3) NEJM 2014 Apr 10.