Hepatitiszes betegek kivizsgálása: Új kezelések által megkövetelt diagnosztikus lépések dr. Horváth Gábor az orvostudomány kandidátusa Budai Hepatológiai Centrum dr. Újhelyi Eszter főorvos Szent László Kórház

Régóta vártuk: Új, hatékonyabb kezelési lehetőség PEG-IFN + RBV + DAA / PROTEÁZ GÁTLÓ

Mire vártunk? ?

HCV fertőzött terápianaiv betegek kilátásai SVR 70% SVR 40% SPRINT-2 SPRINT-2 PEG+RBV+BOC PEG+RBV

Naív betegek Advance, Illuminate

HCV fertőzött újrakezelt betegek kilátásai SVR 60% SVR 22% RESPOND-2 RESPOND-2 PEG+RBV PEG+RBV+BOC

ÚJRAKEZELÉS (REALIZE)

Pegylált interferon + ribavirin + protáz gátló kezelés öröm és bánat előnyök és kihívások A naív betegek gyógyulási esélye (SVR) közel a duplájára nő! A legnagyobb gondot, kihívást jelentő – korábban sikertelenül kezelt – betegek gyógyulási esélye négy-hatszorosára nő! Bonyolultabb kezelési séma Több HCV RNS PCR vizsgálat, gyors eredmény! SZIGORÚ STOP SZABÁLYOK! Rezisztencia Újabb mellékhatások Gyógyszerinterakciók (tiltott gyógyszerek nagy számban!) Betegcompliance, adherencia Napi 3x gyógyszerbevétel (7-9 óránként!), több mellékhatás! Betegoktatás, kapcsolattartás még sokkal kiemeltebb szerepet kap!

PEG-IFN + RBV Kezelés indikálásához szükséges: HCV RNS PCR pozitivitás GPT emelkedés, ennek hiányban FibroScan és/vagy májbiopsia Kezelés időtartamának meghatározásához (válaszfüggő kezelés: 24, 48, vagy 72 hét) HCV RNS mennyiségi meghatározás 0. és 12. héten (opcionálisan: 4. héten vagy 24. héten)

PEG-IFN+RBV+BOC/TPR Kezelés indikáláshoz szükséges: HCV RNS PCR HCV genotypus GPT emelkedés Májkárosodás/fibrosis súlyossága FibroScan és/vagy májbiopsia Előző kezelésre adott vírusválasz /relapser, parciális responder, null-responder/ újrakezelés esetén

PEG-IFN+RBV+BOC/TPR Kezelés időtartamának meghatározásához: válaszfüggő kezelés (RGT): 24, 28, 36 vagy 48 hét HCV RNS mennyiségi meghatározás a 0., 4. vagy 8., 12., 24. héten Májkárosodás/fibrosis súlyossága FibroScan és/vagy májbiopsia Előző kezelésre adott vírusválasz /relapser, parciális responder, null-responder/ újrakezelés esetén

SVR arány és a fibrosis súlyossága (Advance study – naív betegek)

ÚJRAKEZELÉS (REALIZE)

SVR a fibrosis súlyosságától és a korábbi kezelésre adott virológiai választól függően (Realize study – újrakezeltek) PEG+RBV+TPR PEG+RBV

SVR a fibrosis súlyosságától és a korábbi kezelésre adott virológiai választól függően (Respond-2 study – újrakezeltek) SVR (%) PR PR+BOC RGT PR+BOC48

MÁJFIBROSIS A máj krónikus betegségeinek közös jellemzője, hogy mindegyik aktiválja a kötőszövet termelését és májfibrosishoz vezet. A májfibrosis nem más, mint kötőszövet (hegszövet) kóros felhalmozódása a májban. A folyamat, ha a kiváltó okot nem tudjuk megszüntetni, megállíthatatlanul halad előre és májzsugorba torkollik. A májfibrosis és a májcirrhosis ugyanannak a kórfolyamatnak különböző állomásai, köztük patológiai értelemben csak mennyiségi különbségek vannak. A májfibrosis az idült májkárosodás mértékének pontos jelzője, fokmérője.

Idült, diffúz májbetegségekben a májkárosodás megítélése Májbiopsia sejtnecrosis, gyulladásos aktivitás, fibrosis, aetiológia „gold standard” invazív szövődmények ellenjavallatok követésre korlátozottan alkalmas (ismételt biopsia)

FibroScan® A máj rigiditását (rugalmasságát) méri („liver stiffness - LF”) Transient elastography (TE) Lökéshullám terjedési sebességének meghatározása ultrahanggal

FibroScan® Ultrahang transzducer Elektrodinamikus transzducer Máj 25 mm 40 mm 65 mm Elektrodinamikus transzducer Máj

FibroScan® Non-invazív Szövődmény gyakorlatilag nincs Ellenjavallata gyakorlatilag nincs Előkészítést nem igényel Ismételthető utánkövetés

MÁJFIBROSIS F0 nincs F1 enyhe F2 előrehaladott F3 súlyos F4 májcirrhosis Metavir score

LS eredmények (KPa) értékelése cut-off értékek CHC-ben 75,0 KPa 2,5 KPa 7,2 9,4-10,0 12,0-14,7 F0-1 F2 F3 F4

Laboratóriumi vizsgálatok vs. FibroScan® diagnosztikus értéke (HCV) cirrhosis korai vagy tünetmentes cirrhosis Lok index 45% 4% AST/ALT 76% 8% APRI 70% 24% FibroTest 80% 42% TE (Fibroscan) 90% 70%

F<4/F4? (cirrhosis?)

F<4/F4? (cirrhosis?)

STOP szabály - PEG-IFN+RBV A kezelés leállítandó, ha: STOP-1: 12. héten: < 2 log10 csökkenés STOP-2: 24. héten: HCV RNS PCR pozitív

Rezisztencia – STOP szabály PEG-IFN+RBV+BOC/TPR Szigorú STOP szabályok A kezelés leállítandó, ha: DAA TPR BOC 4. hét > 1000 IU/ml 12. hét > 1000 IU/ml > 100 IU/ml 24. hét pozitív pozitív

Rezisztencia – STOP szabály Szigorú STOP szabályok A kezelés folytatása értelmetlen és veszélyes Rezisztens vírusokat „gyártunk” Súlyos mellékhatások kockázata feleslegesen pénzkidobás Gyors HCV RNS PCR eredmény (< 1 hét)

Rezisztencia – STOP szabály

Laborvizsgálatok HCV fertőzés igazolására, a kezelési protokoll előkészítésére a kezelés eredményességének monitorizálására 2011 1. HCV szűrővizsgálat 2. HCV konfirmálás, a pozitivitás megerősítése 3. szabad vírusmennyiség (RNS) meghatározása

Új „támadáspontok” a HCV kezelésében Key Point Two targets of interest for developing specifically targeted antiviral therapies (STAT-Cs) are NS3/4A protease and the viral polymerase, NS5B. Hyperlink Clicking on the “Burden,” “Treatment,” or “Lifecycle” buttons within the icon on the lower right side of the slide will take you to the beginning of each of those sections of the presentation. Notes The last viral protein to be translated from the HCV genome is NS5B RNA-dependent RNA polymerase. To form an active replicase complex, the NS5B protein must be proteolytically released from the viral polyprotein via the action of the NS3/4A protease—making protease and polymerase inhibition 2 areas of focus for STAT-Cs in development. Reference Kronenberger B, Welsch C, Forestier N, Zeuzem S. Novel hepatitis C drugs in current trials. Clin Liver Dis. 2008;12(3):529-555, viii. Burden Treatment Lifecycle 31

Új vizsgálatok bevezetése 2012 HCV Genotípus meghatározás 2. IL28 B allél meghatározás 3. Gyógyszer rezisztencia meghatározás

Hogyan változhat az évenkénti vírusmennyiség meghatározás száma 1 betegnél Eredeti OEP finanszírozás: Évenként 3 vizsgálat, a 4. az előző, vagy a következő évben Antiretrovirális kezelések esetén új igény Új beteg G1 genotípus 5 PCR/év Új beteg G1 genotípus + Boceprevir 8 PCR/év Új beteg G1 genotípus + Telaprevir 6 PCR/év Régi beteg ismételt kezelés + Boceptrevir 5 PCR/év Régi beteg ismételt kezelés + Telaprevir 3 PCR/év Új beteg G2 v G3 genotípus 6 PCR/év G4 vagy ismeretlen genotípus 7+1 PCR/év

László kórházban végzett hepatitis vírusmennyiség meghatározás 2011-ben OEP elszámolásban végzett vizsgálat 1995 HCV PCR 614 HBV PCR Összesen 2.609 vizsgálat ( össz PCR kb 70%-a) Teszt ár: kb 60.000.000 Ft 1.870 HIV PCR vizsgálat Teszt ár: kb 43.000.000 Ft Labor éves PCR kerete: 80.000.000 Ft

Adott vizsgálati számhoz milyen keretre lenne szükség TVK : 95.480.000 évi * pontos TVK helyett adott feladatra megjelölt 140-150.000.000 * pontos TVK Laborkeret : évi 80.000.000 Ft helyett évi 140.000.000 Ft Ebből már a megemelkedett PCR vizsgálati szám, a genotípus és rezisztencia meghatározás is finanszírozható. (140 millió Ft vs kb 5 milliárd Ft gyógyszer felhasználás!)

1,5-s szorzóval kapható Ft/hó * Pontos PCR vizsgálatok finanszírozása 2011- évben László Kórház éves keret 95.580.000 OEP pont 7.960.000 OEP pont/hó azaz 11.940.000 Ft/hó 2011 Ft/*OEP pont 1,5-s szorzóval kapható Ft/hó Kórház vesztesége Ft-ban Január 0,824 21.735.436 9.795.436 Február 0,931 19.237.379 7.297.379 Március 0,692 25.881.502 13.941.502 Április 0,747 23.975.903 12.035.903 Május 0,564 31.755.319 19.815.319 Június 0,479 37.390.396 25.450.396 Július 0,771 23.229.571 11.289.571 Augusztus 0,638 28.072.100 16.132.100 Szeptember 0,610 29.360.655 17.420.655 Október 0,711 25.189.873 13.249.873 November 0,619 25.312.800 13.372.800 December 0,748 23.943.850 12.003.850 171.804.784