Kemény Sándor Doktoráns Konferencia 2007. Gyógyszerkészítmények átlagos és egyedi hatóanyag-tartalmának statisztikai vizsgálata Bánfai Balázs Ganzler Katalin Kemény Sándor Doktoráns Konferencia 2007.

Bevezetés Két fontos hatóanyag-tartalmi vizsgálat: átlagos hatóanyag-tartalom (assay): sarzs átlagos tartalma mennyire esik közel a névlegeshez egyedi hatóanyag-tartalom (content uniformity): egyes tabletták közötti különbség  sarzs inhomogenitása

Átlagos hatóanyag-tartalom Vizsgálatok kivitelezése: átlagos hatóanyag-tartalom: több tablettát homogenizálva mérik hány tabletta? hány analízis? Előírások: az átlag a névleges értéktől ±5%-al térhet el

Egyedi hatóanyag-tartalom Vizsgálatok kivitelezése: egyedi hatóanyag-tartalom: általában 10 tablettát mérnek, az egyes tablettákat külön-külön Előírások (Ph.Eur. 5.2, USP 30): a névleges hatóanyag-tartalom 85-115%-os tartományában legyen a tabletták nagy része a toleranciaintervallumra épül acceptance value (AV) számítása:

Problémák a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik

Problémák a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik

Problémák a) az egyedi és átlagos hatóanyagtartalom-vizsgálat eredményei nincsenek összhangban az egyedi hatóanyag-tartalom is tartalmaz megkötést az átlagra még elfogadható, ha a szórás kicsi, de az átlag nagyon eltolódik ha az átlag eltolódása a névleges értéktől kicsi, akkor nagy inhomogenitás is elfogadhatóvá válik

Problémák b) az egyedi hatóanyag-tartalom vizsgálatánál nem választják el a ingadozásforrásokat a szórás két forrásból ered (inhomogenitás, analitikai hiba) extrém esetben az analitikai módszer hibája miatt utasítjuk el a tétel homogenitását c) k együttható értéke nem megfelelő (túl kicsi), még az egyszerűsített modellben is

Toleranciaintervallumok A hagyományos toleranciaintervallum csak egy ingadozásforrást tartalmaz A két ingadozásforrás az egy véletlen faktor szerinti varianciaanalízis-modellel kezelhető: Az együtthatók kiszámítása bonyolult, számításigényes

Számítások eredménye Pl.: egyedi hatóanyag-tartalom mérés szórása 3% intervallum szélessége: hatályos szabályozás: ±7.2% korrekt modell (ANOVA): ±13.3 (anal=0) és ± 7.0% (anal=2.5%) között megengedett eltolódás a névleges értéktől: hatályos szabályozás: 7.8%. korrekt modell (ANOVA): 1.7% (anal=0) és 8.0% (anal=2.5%) között

Számítások eredménye Az átlagos és egyedi hatóanyag-tartalom vizsgálata nem független egymástól A jelenlegi szabályozás az átlagra nézve megfelelően szigorú, de az egyedi hatóanyagtartalom-vizsgálat nagy inhomogenitást enged meg

Megoldási javaslatok (a) Holisztikus megközelítés (b) Ortogonális jellemzők (c) Taguchi-féle négyzetes veszteségfüggvény

Megoldási javaslatok (a) Holisztikus megközelítés: a toleranciaintervallumra alapuló összevont index jellemzi a terméket tartalmazza az átlag eltolódását és a szórást is, az átlagos tartalom külön vizsgálata felesleges a toleranciaintervallumok számítása statisztikailag megalapozott módszerrel történjék

Megoldási javaslatok (b) Ortogonális jellemzők: az átlagos hatóanyag-tartalom és az inhomogenitás külön vizsgálata, külön kritériummal a fejlesztésnél előnyös lehet, látható, hogy hol a hiba

Megoldási javaslatok (c) Taguchi-féle négyzetes veszteségfüggvény: a holisztikus megközelítéshez hasonlóan egy indexszel jellemezzük a terméket

Eredmények A megfelelő terméket mindegyik módszerrel elfogadjuk A meglehetősen rossz tulajdonságokkal rendelkező terméket a jelenlegi szabályozással elfogadjuk, a módosított előírások mindegyikével megfelelő döntést hozunk (elutasítjuk) A két határeset között levő terméknél különböző döntést hozhatunk a javasolt megoldásokkal: a holisztikus módszer a legszigorúbb (ez statisztikailag indokolt), a másik két módszer megengedőbb

Összefoglalás A hatályos szabályozás nem kellően megalapozott Az átlagos és egyedi hatóanyag-tartalom mérések és kritériumok nem függetlenek, a követelmények kialakításánál ezt figyelembe kellene venni A toleranciaintervallumok számításánál a statisztikailag korrekt (egy véletlen faktor szerinti ANOVA) eljárás használata indokolt (nagy számításigény, de táblázatos formában használható)

Köszönöm a figyelmet!