Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika A kalcium anyagcsere kardiovaszkuláris összefüggései Dr. Takács István Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika

Epidemiológiai adatok Kórtani-genetikai adatok OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

239 premen op. nő aorta calcifikáció vs. metacarp. csontvesztés Epidemiológiai adatok 239 premen op. nő aorta calcifikáció vs. metacarp. csontvesztés 9 éves követés, korreláltak 7865 japán nő, pulzushullám-sebesség vs. BMC korreláltak, függetlenül az AS rizikófaktoroktól, kórtól Framingham Heart Study: aorta calcificatio vs. csontvesztés 25 éves követés, korrelált 3700 65 év feletti nő femur DEXA vs RR a vérnyomás emelkedésével csökkent a BMD 45 tünetmentes postmenopausas nő DEXA vs. EBT korr. a koronáriák kalcium tartalma és a BMD érték között

65 év feletti nő 3 évig combnyak BMD 1,3*/SD koronária Epidemiológiai adatok 65 év feletti nő 3 évig combnyak BMD 1,3*/SD koronária 70 év feletti ffi, nő; 7év Sarok DPA ffi 1.23*; nő 1.19* életkor, BMI, chol, triglicerid, dohányzás Erősebb kapcsolat a mortalitással mint a hypertonia vagy a se koleszterin 300 45-55 év közötti; 7 év 700 60 év felett; Radius 60 év alatt: 1SD/1.4* Card vasc:2.1* /HT, dohányzás, életkor, BMI koleszterin, triglicerid /

Kórtani-genetikai adatok A vasculáris calcificatioban szerepet játszik: osteoprotegerin, matrix GLA protein, phosphate cotransporter Pit-1, CaSRrp osteopontin, klotho gen product, Emelkedett szérum homocystein szint és az 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi D vitamin foszfát osteoprotegerin

Kórtani-genetikai adatok Emelkedett szérum homocystein szint és az 5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi emelkedett homocystein: rizikófaktora az arteriosclerosisnak arteriolás konstrikciót okoz + TxA2 szint   trombocitaggregáció  gátolja a kollagén-keresztkötéseinek kialakulását postmenopausa homocystein szint  vs. premenopausa asszociál az alacsonyabb BMD-vel és a törésekkel MTHFR enzim: homocystein  methyonin, azaz homocystein  MTHFR gén mutáció: enzim aktivítása   trombózis-rizikó (az aterosclerosist is) 2 x  - a mutáció előfordulása 5%, terápia: fólsav - 1748 postmenopauzás nő, MTHFR mutáció: BMD (csípő)  + csípőtáji törés 2 x 

D vitamin Kórtani-genetikai adatok VDR van az érfalban 25 (OH)2D3   AMI  és HT , idősek otthona 148 nő, D vit. < 50 nmol/ml, 800 IU D vit. + 1200mg Ca/die  systolés RR 9.3%-al , PTH 17%-al  173 coronaria sclerosisban szenvedő beteg 1,25 (OH)2D3 fordítva korrelált az arteriosclerosis súlyosságával 179 AMI-n átesett beteg: 25 (OH)2D3  v.s kontroll

Foszfát hyperphosphataemia Kórtani-genetikai adatok Foszfát érfal simaizom sejtek  osteoblast típusú sejtek (cbfa1, osterix)  hyperphosphataemia cardiomyopathia Hypophosphataemia

Osteoprotegerin Kórtani-genetikai adatok csont morfogenetikus protein2 és az osteopontin, de a két legérdekesebb fehérje a csont mátrix GLA protein és az osteoproteogerin. Mindkettőre igaz, hogy azokban az egerekben, amelyekben genetikai módszerekkel kiütötték a fehérje génjét, így a fehérje nem expresszálódott bennük, súlyos osteoporosis fejlődött ki kifejezett arteriosclerosis kíséretében.

Kórtani-genetikai adatok Osteoprotegerin

Bisphosphonatok - gátolják az experimentalis AS-t OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre Bisphosphonatok   - gátolják az experimentalis AS-t bejut az érfalba: -adrenerg hatást  Ca-antagonista hatás  - gátolják a habos sejtek kialakulását (macrophagok) - gátolják az LDL akkumulációját (macrophagok) - gátolják a Ca érfalba való felvételét - lipidprofilt javítják? - lásd statinok!

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre A statinok és a biszfoszfonátok hatásmechanizmusa HMG-CoA statinok   - mevalonsav biszfoszfonátok   - geranyl foszfátok   frenilált proteinek  (GTP-ase molekulák, pl. ras) cholestrol szintézis  farnesyl foszfátok

Selective Estrogen Receptor Modulator OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre Selective Estrogen Receptor Modulator Agonista Antagonista Csont CVS Emlő Uterus

Azon nők %-os aránya, akikben > 1 új klinikai esemény fordult elő OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre Klinikai események előfordulása postmenopausalis osteoporosisos nőkben MORE vizsgálat – Placebo csoport, 3 év során* Előzetes csigolyatörés nélkül 5 * 4.26 4 3 Azon nők %-os aránya, akikben > 1 új klinikai esemény fordult elő 2.15 2 1.54 1.35 Three major health concerns affecting postmenopausal women are osteoporosis, cardiovascular events, and breast cancer. Selection of treatment should weigh the relative occurrence rates for these diseases. The current analysis examines the number of women with at least one new fracture, cardiovascular, or breast cancer event at 3 years in the placebo group of the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial. In these women with osteoporosis without preexisting vertebral fractures, the occurrence of vertebral fracture was the most common event, as expected. However, the combined likelihood of a cardiovascular or breast cancer event was similar to the likelihood of a vertebral fracture. Furthermore, the likelihood of breast cancer or a coronary event was similar, and each of these events was more than 5 times more likely than hip fracture. When choosing an agent for maintenance of postmenopausal health in this population, the relative importance of clinically significant skeletal and extra-skeletal events should be considered. These data would be useful in formulating decisions regarding prevention and treatment strategies for this population.   1 0.80 0.25 Csigolya törés Cardiovascularis Emlő carcinoma Coronaria Cerebrovascularis Csípőtájii törés (összes) (összes) Adapted from: Silverman S, et al. Endocrine Society. 2002;145. *N=1627, csigolyatörések esetén N=1457 (Átlagéletkor 65 év)

A MORE VIZSGÁLATBAN HASZNÁLT CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ BEOSZTÁS OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre A MORE VIZSGÁLATBAN HASZNÁLT CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ BEOSZTÁS Pont Kritérium 4 Előzetes MI, PTCA, CABG 3 Diabetes mellitus* 2 Életkor >70 1 Életkor 65-70 1 Dohányzás (jelenleg) 1 Hypertensio† 1 Hyperlipidemia‡ * 4 We assessed CV risk of each woman by assigning a risk score based on clinical evidence of CHD or the presence of CV risk factors. Scores assigned and summarized here were used in the RUTH trial (Mosca et al., Am J Cardiol 2001;88:392-5), with minor adaptations. The combination of current smoking and hypertension and hyperlipidemia was scored 4 points. Women with 4 or more risk points were considered to be at high increased risk of CV events. Based on these criteria, 1035 (13.4%) were identified as being at high risk for CV events, 202 with a prior acute coronary event or procedure and the remainder with no prior history of acute coronary events but with multiple CV risk factors. A RUTH (RALOXIFEN USE FOR THE HEARTH) VIZSGÁLATBAN ALKALMAZOTT BESOROLÁS, MELYET A MORE VIZSGÁLAT CV ÉRTÉKELÉSÉNÉL IS HASZNÁLTAK Score > 4 = “high-risk” alcsoport (n=1035; 13,4%) *Fasting blood glucose > 140 mg/dL, or hypoglycemic medication †SBP>160 or DBP>95 mmHg, or antihypertensive medication ‡LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dL, or on lipid lowering medications Adapted from Mosca et al, Am J Cardiol 2001;88:392-5

Fokozott kockázatú alcsoport OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre A cardiovascularis események kumulatív előfordulása MORE vizsgálat – 4 év Fokozott kockázatú alcsoport n = 1035 CV események száma = 97 RR=0,60 (95% CI=0,38-0,95) 14 12 10 8 6 4 2 Placebo Raloxifen 60 mg/d 40% Összes CV esemény incidenciája (%) This shows the cumulative incidence of cardiovascular events (coronary + cerebrovascular events) through 4 years among all enrolled women in the left panel and among women in the high-risk subset in the right panel. Placebo is depicted by the white line, raloxifene 60 mg/d by the yellow, and raloxifene 120 mg/d in the blue. Among all women, there is no significant difference in the incidence of events over 4 years. In contrast, in the high-risk subset, the incidence of events in the raloxifene groups begins to diverge from placebo at approximately 1 year, and continues to diverge for the duration of the study. These findings suggest that the significant risk reduction observed at 4 years in the raloxifene groups was consistent over time. 0 12 24 36 48 Hónapok a randomizáció után Adapted from: Barrett-Connor E, et al. JAMA. 2002;287:847-857. P.03

A HRT és a raloxifen kezelés hatása OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra HRT Raloxifene 60 mg/d Change (%)** Potential CV Change (%)* * Potential CV Effect on Implication Implication Triglycerides 1 +20 Unfavorable - - 4 None Fibrinogen - 3 - 12 Favorable Apolipoprotein B1 - 9 C-reactive protein 2 +84 6 HDL +11 +1 Lp (a) 16 4 Favorable? PAI 29 Homocysteine2 -7 LDL -14 -12 Effect of Raloxifene and Oral HRT on Markers of Cardiovascular Risk This slide summarizes the results from a 6-month randomized, placebo-controlled trial of raloxifene 60 mg/d compared with continuous combined HRT (CEE 0.625 mg/d + MPA 2.5 mg/d). The effect of raloxifene and HRT on cardiovascular risk factors are not identical. HRT had favorable effects on some markers, but potentially detrimental effects on triglycerides and C-reactive protein. Raloxifene lacked the favorable effects of HRT on HDL cholesterol and PAI-1, but had favorable effects on fibrinogen and apolipoprotein B not shared by HRT, and did not increase levels of triglycerides or C-reactive protein. Which combination of changes in these various risk factors will produce the largest effect on cardiovascular outcomes is unknown. *HRT=hormone replacement therapy (continuous combined conjugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate). **Median % change from baseline 1. Walsh BW, et al. JAMA . 1998;279:1445 - 51. 2. Walsh BW, et al. J Clin Endocrin Metab . 2000;35:1:214 18.

* † OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre Source: Evista (raloxifen) és a HPK hatása a szérum LDL-koleszterin és a szérum C-reaktív protein szintekre Review: LDL- koleszterin C-reaktív protein 1% 2 -11%* -13%* 120 +84% 100 * † -2 Reviewer Memo: 80 -4 a kiindulástól a kezelés 6. hónapjáig Medián százalékos változás 60 -6 40 -8 Effect of Raloxifene and Estrogen Plus Progestin on Total Cholesterol and C-Reactive Protein Levels in Healthy Postmenopausal Women This slide summarizes the effects of raloxifene and continuous combined HRT (conjugated equine estrogen 0.625 mg + medroxyprogesterone acetate 2.5 mg) on serum levels of total cholesterol and C-reactive protein in a 6 month clinical trial of healthy postmenopausal women.1,2 At 6 months of therapy, total cholesterol levels increased by a median of 1% in the placebo group and decreased by 7% and 4% in the raloxifene and HRT groups, respectively. C-reactive protein levels were unchanged in the placebo group at 6 months, whereas raloxifene decreased C-reactive protein levels by a non-significant 6% and HRT increased C-reactive protein levels by a highly significant 84%. Thus, although raloxifene and HRT have similar effects on total cholesterol, they have opposite effects on C-reactive protein in healthy postmenopausal women.   The effect of HRT to increase C-reactive protein levels by approx. 80% also has been observed in several other clinical trials of postmenopausal women, including the PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) trial.3 1. Walsh et al., JAMA 1998;279:1445-51 2. Walsh et al., J Clin Endocrinol Metab 2000;85:214-18 3. Cushman M et al., Circulation 1999;100:717-722 20 0% -6% -10 -12 -14 -20 Placebo HPK Placebo Raloxifen 60 mg/d HPK Raloxifen 60 mg/d Walsh BW et al. JAMA 279:1445-51, 1998 Walsh BW et al. J Clin Endocrinol Metab 85:214-18, 2000 *p<0,001 versus placebo †p<0,001 versus raloxifen Slide Modified: Memo: