A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése 1

A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése Ne feledjük: Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ (Kábítószer: EEKH + Rendőrség) (Támogatási elszámolás: OEP) 2

A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI) Minőségi hibajelző hálózat Mellékhatás-figyelés Intézkedések (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések) 3

A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése 4

Minőségi hibajelzés A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett) orvos a forgalomba hoz. eng. jogosultja 5

Minőségi hibajelentés A bejelentő egyidejűleg a minőségellenőrzéshez megfelelő mennyiségű mintát is köteles küldeni az OGYI-nak Az OGYI megvizsgálja a kérdést, dönt, és erről a bejelentőt és a forgalomba hozatali engedély jogosultját tájékoztatja 6

OGYI-döntések A hiba nem igazolható A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés A hiba súlyos: forgalomból való kivonás 7

Forgalomból való kivonás Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik! Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA) Menete: az OGYI e-mailen értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet) 8 2

Forgalomból való kivonás Mikor: az adott tételhez köthető egészségkárosodás csökkent hatás a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel gyártása nem a GMP szerint történt (!) 9

Kérdés Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba? Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá! 10

„ugyanazok” a tabletták egy bliszterben 11

„ugyanazok” a drazsék 12

Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát… 13

A kenőcs közelebbről 14

Hogyan jelentsünk minőségi hibát? Hány gyártási számnál észleltem? A gyógyszer eredete (nagykereskedő minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza) Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj! A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs” Mennyi mintát küldjek? Gyógyszer-ellenőrzési intelligencia, jaj… 15

A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése 16

Mellékhatás-bejelentés Két részre osztható: Klinikai vizsgálat közben az orvos és a szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban Forgalmazott gyógyszer esetében 17

Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése Hova: az OGYI-hoz Ki köteles jelenteni: az észlelő orvos, a gyógyszerész (ha tudomására jut), a forgalomba hozatali engedély jogosultja Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR 18

Spontán mellékhatás-jelentések Ha a mellékhatás A gyógyszer alkalmazási előírásában nem szerepel Súlyos és nemkívánatos A gyógyszer további alkalmazását megakadályozza Súlyos vagy váratlan mellékhatást/gyanúját 15 napon belül kell jelenteni Az OGYI ezeket feldolgozva 15 napon belül az EMA-nak továbbjelenti 19

Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 1 Megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül Mind Magyarországon, mind a világon bárhol jelentkező mellékhatásokat fel kell dolgoznia és elektronikusan kell jelenteni 20

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 2 A Magyarország területén jelentkező súlyos mellékhatásokat – bármely gyógyszerre – 15 napon belül az OGYI-hoz Az EGT-n kívül jelentkező mellékhatásokat 15 napon belül az EMA-nak és azoknak a tagállami hatóságoknak, ahol a gyógyszer forgalomban van 21

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 3 Az EGT-n belül jelentkező mellékhatásokat – ha a forgalomba hozatali engedélyt MRP vagy DP eljárással adták ki – a referencia-tagállamnak jelenti 22

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának rendszeres mellékhatás-jelentései, 4 PSUR: Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (bárhol jelentkezett mellékhatások, feldolgozva az előny/kockázat viszonya szempontjából) A forgalomba hozatali engedély kiadását követően: a tényleges forgalmazásig 6 havonta A tényleges forgalmazás megkezdését követő 2 évig 6 havonta Ezután 2 évig évente 1 alkalommal Majd 3 évente egy alkalommal 23

Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel? Spontán bejelentések adatbank Adatbankból hasonló adatok „kibányászása” Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik) Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba 24

Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések szignál-feldolgozására 25

A növény: Teucrium chamaedrys sarlós gamandor 26

Szignál-generáció: példa 1 Teucrium chamaedrys sarlós gamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis) Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”) 27

Szignál-generáció: példa 2 Hogyan kezdjük a feldolgozást? Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez immunológiai mechanizmusra utal Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű májkárosodás? Válasz: lehet! Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek 28

Szignál-generáció: példa 3 Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne? Irodalmazás: a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs metabolizmus Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű 29

Szignál-generáció: példa 4 Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa: Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés… CYP450 O O O 30

Szignál-generáció: példa 5 De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás? Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül? Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion) -HN-CH-CO-NH- CH2-SH 31

Szignál-generáció: példa 6 S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások! Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak! Összeállt a szignál! Paál T.: WHO Signal, March 2006, pp. 8-17 32

Más téma: a gyógyszer-mellékhatások… …a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak! Bombasztikus tálalás Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe! 33

Long term safety of HRT 34

35

Gyógyszerellátási felelősség Ha egyszer engedélyt kaptál… 36

Gyógyszerellátási felelősség vázlat A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége: a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye jogosultjának a gyógyszer-nagykereskedőnek a gyógyszertárnak Speciális lehetőség forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer pótlására fontos gyógyszer forgalmazásának biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1 Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor 38

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 2 Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát 39

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 3 Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét 40

A gyógyszer-nagykereskedő Köteles beszerezni azt a gyógyszert, amely gyógyszertípus szerepel az engedélyében (beszerzését dokumentáltan megkísérelni) 41

A gyógyszertár Köteles beszerezni minden gyógyszert, amit beteg nála keres (a beteget értesíteni a beszerzés várható időpontjáról, stb.) 42

Speciális lehetőség, 1 OEP által támogatott gyógyszer Forgalomba hozatali engedélyének jogosultja azt nem kívánja forgalomban tartani De a gyógyszer hiánya súlyos egészségkárosodást vagy életminőség-romlást okozna, S azonos hatóanyagú gyógyszer nincs forgalomban 43

Speciális lehetőség, 2 Ekkor az állami egészségügyi, katasztrófa, és védelmi készlet kezelője (EKI*) párhuzamos importként külföldön beszerezheti De ekkor – kivételesen – a termékfelelősség az államot terheli! *Egészségügyi Készletgazdálkodási Intézet 44

Ismétlés: Másik speciális lehetőség, 1 A gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja Magyarországon forgalmazni (ezt nem is kéri) A gyógyszer alkalmazásához különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fűződne 45

Másik speciális lehetőség, 2 Akkor az OGYI elkéri a más tagállami hatóságtól az értékelő jelentést és a forgalomba hozatali engedély másolatát S ezek alapján hazai forgalomba hozatali engedélyt ad ki (a gyógyszert az EKI szerzi be külföldön) De a termékfelelősség ekkor is az államot terheli! 46

Felelősség a vizsgálati készítménnyel vagy a gyógyszerrel okozott kárért (= „termékfelelősség”) 47

Általános termékfelelősség (ugye, emlékeznek: tavaly a jogi alapismeretek keretében megbeszéltük…) Általános termékfelelősség 1993. évi X. törvény a termékfelelősségről Hibás termék esetén a termék gyártója (importálója, forgalmazója) felelős az okozott kárért… …kivéve, ha bizonyítja, hogy a forgalomba hozatal idején a hiba – a tudomány akkori állása szerint – nem volt felismerhető 48

Gyógyszerek esetében Az előbbiekben felsorolt 2 eset kivételével a forgalomba hozatali engedély jogosultja felel a gyógyszer előírásszerű alkalmazása esetén okozott kárért, akkor is, ha a károkozó hiba a forgalomba hozatal idején nem volt felismerhető Vírus, amit 10 év múlva fognak fölfedezni Kötelező vakcinákra föloldják? 49

(Készítménnyel végzett) Klinikai vizsgálatok esetében Egészségügyi károkozás esetén A vizsgálat kezdeményezője (megbízó) felel akkor is, ha adatot titkolt el, de akkor is, ha nem, és a vizsgálatot szabályosan hajtották végre A vizsgáló intézmény, ha a vizsgálati tervtől való eltérés okozott kárt Az engedélyező hatóság, ha hatósági előírás miatt lett egészségügyi kár (megj.: ez nehezen képzelhető el!) 50

A gyógyszerek megsemmisítése Gyógyszertörvény és 20/2005 (VI. 10.) EüM rendelet a humán gyógyszerek és csomagolásuk hulladékainak kezeléséről 51

Ki a felelős? Gyár, nagykereskedő, gyógyszertár a nála keletkezett hulladékért A külön jogszabály (az említett miniszteri rendelet) szerint részt kell venniük a lakossági gyógyszerhulladék ártalmatlanításában is 52

A lakossági gyógyszerhulladék, 1 A gyógyszer gyártója felelős ennek is a megsemmisítéséért, a gyógyszertárnak együtt kell működnie nyitvatartási ideje alatt A gyártó(k) megegyezhetnek, s speciális vállalkozást („koordináló szervezet”) is megbízhatnak a feladat konkrét végzésével (ez történik!) 53

Lakossági gyógyszerhulladék, 2 Zárt, egyutas, egyszer használatos gyűjtőtartályokat kell a gyógyszertárakon belül elhelyezni, ez - vagy a közforgalmi helyiségben (a beteg dobja be) - vagy a közforgalomtól elzárt helyen (a beteg átadja a gyógyszertári személyzetnek) 54

Lakossági gyógyszerhulladék, 3 A gyógyszertár működtetője köteles szerződést kötni az (ipar által megbízott) ártalmatlanító szervezettel A költségekben a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kell megegyezniük 55

A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok A Gyógyszertörvény külön fejezete! 56

„A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok” A törvény itt azt mondja ki, hogy vény nélküli gyógyszerek kiadásakor (=öngyógyszerezés) a gyógyszerész miről köteles gondos tájékoztatást adni 57

VN kiadásakor kötelező tájékoztatás (ha a gyógyszerész úgy ítéli meg:) az orvosi kezelés szükségessége (a gyógyszer kiadása helyett vagy mellett) a gyógyszer terápiás hatásai mellékhatásai több gyógyszer együttes szedésekor kölcsönhatásai ára helyettesíthetősége 58

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 1 (Kell-e inkább orvoshoz küldenem?) Milyen fájdalom csillapítására, kinek? Fáj a fogam, és holnapra vagyok bejelentve a fogorvoshoz Iszonyúan fáj a bal homlokom és „nyom” a bal szemem 59

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 2 (Kiadom, információval. Paracetamol-tartalom!) Fájdalom- és (enyhe!) lázcsillapító Maximum 3x2-t vegyen be (nem javaslom a megengedett max. adagot!) Ne adja 12 év alatti gyereknek Ne vegye be alkohollal (csökkent májműködés: halálos lehet!) folyt. 60

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 3 folyt. (Nem visz-e antiepileptikumot vényre? Ezek a májenzimek működését stimulálják – paracetamol-mérgezés!) Ne szedje sokáig = ez maga is krónikus fejfájáshoz vezethet Nem szedhet mellette más fájdalom- vagy lázcsillapítót! 61

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 4 folyt. (Más paracetamol-készítmények?) Áruk… 62

A Gyógyszerkönyv 63

A Magyar Gyógyszerkönyv hatályba léptetése 28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról 64

(Gyógyszerkönyvi rendelet 1) A Gyógyszerkönyv hivatalos kiadvány a gyógyszerkészítés, -minőség, -ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza 65

(Gyógyszerkönyvi rendelet 2) A Gyógyszerkönyvet az OGYI szerkeszti az egészségügyi miniszter által kinevezett szerkesztőbizottság közreműködésével 66

(Gyógyszerkönyvi rendelet 3) Az OGYI a Gyógyszerkönyv fejezeteit, cikkelyeit módosíthatja, törölheti, újakat vehet föl az Európai Gyógyszerkönyv változásaira figyelemmel vagy ha ott ilyen cikkely nincs Ezekről honlapján és az Eü.-i Közlönyben közleményt tesz közzé, figyelemmel az Európa Tanács Közegészségügyi Bizottsága által megszabott határidőkre 67

(Gyógyszerkönyvi rendelet 4) Nem ugyanaz a hatályos Európai Gyógyszerkönyv és a VIII. kiadású Magyar Gyógyszer-könyv! Az utóbbi késve követi a Ph. Eur. változásait sajátos magyar cikkelyeket is tartalmaz 68

(Gyógyszerkönyvi rendelet 5) Az Európai Gyógyszerkönyvet (idegen nyelven!) kell alkalmazni a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése során, ha az adott cikkely/fejezet a Ph. Hg. VIII.-ban még nincs benne 69

Mi lesz tételben?

A gyártók és az ellátásban résztvevők jelentéi és ellátási felelőssége A gyártók és az ellátásban résztvevők jelentéi és ellátási felelőssége. A gyógyszerrel okozott kár Mellékhatás-jelentések: kik, milyen időközökkel (lásd még a klinikai vizsgálati és a forgalomba hozatali engedélyről szóló előadást is!) Kinek kell jelenteni a feltételezett minőségi hibákat, hogyan A szereplők (3) ellátási felelőssége – mi ennek tartalma? Két speciális lehetőség fontos gyógyszer „eltűnésének” megakadályozására Gyógyszer-termékfelelősség (klinikai vizsgálat és forgalmazott gyógyszer)

Forgalomból való kivonás és a forgalomba hozatali engedély visszavonása („törzskönyvi törlés”) Mire vonatkozik az egyik és a másik? (Lásd még a forgalomba hozatali engedélyről szól előadásban is) Mikor kerül sor az egyikre, vagy másikra? Ki rendelheti el (2), hogy értesítik a forgalmazás szereplői

A gyógyszerek megsemmisítése Ki a felelős a gyárakban, gyógyszer-nagykereskedőknél és gyógyszertárakban keletkezett selejt (lejárt gyógyszer) megsemmisítéséért, s ez hogyan történik? Hogyan szabályozzák a lakossági gyógyszerhulladék szabályos megsemmisítését? Kábítószer-gyógyszerek esetén mi a teendő, s hogyan semmisítjük meg? (Utóbbi: lásd az erre vonatkozó előadást!)