Paul Clayton Organic Mission 28/5/11 21 C 21 CImmunitY Kulcs az immunrendszerhez Kulcs az immunrendszerhez

Egészségügyi trendek 1950 óta Kórházi fertőzések: 300% növekedés Kórházi fertőzések: 300% növekedés (Jarvis ’01) Asztma 250% növekedés 20 év alatt Asztma 250% növekedés 20 év alatt (Upton et al 2000) Gyulladásos bélbetegségek: ‘explozív növekedés’ Gyulladásos bélbetegségek: ‘explozív növekedés’ (Noel et al ’04) I. típusú diabetes < 15: növekedés 3.4% évente I. típusú diabetes < 15: növekedés 3.4% évente (Eurodiab 2000) Auto-immun betegségek: növekedés 2-3% évente Auto-immun betegségek: növekedés 2-3% évente (NIH ‘08) Nem dohányzás okozta daganatok: 100% növekedés Nem dohányzás okozta daganatok: 100% növekedés (ACNEM ’02) Higiénia Hipotézis

U.S. CDC Feb ‘05 ‘Nagyon sok baktérium válik rezisztenssé a széles körben használt antibiotikumokkal szemben világszerte.’

Makrofág olajcseppeket támad és kebelez be

Macrophage. Bugs from discgo Makrofág baktériumokat támad

 (1-3)-kötésű lánc  (1-6) leágazási pont n OH CH 2 O HO OH O CH 2 OH CH 2 OH O HO O CH 2 OH O HO O CH 2 OH O HO OO OH O CH 2 OH O HO OH O O HO OH O CH 2 OH  (1-3)-kötésű gerinc () Az élesztő beta glucan szerkezete

Hatásmechanizmus Neutro fil granulocita 3. Béta Glükán hozzákötődik a neutrofilhez és aktiválja 2. Complement (iC3b) hozzákötődik a patogénhez, chemotaxint bocsát ki Kórokozó Kórokozó 1. Antigén hozzákötődik a patogénhez, aktiválja a komplementet 4. Az aktivált neutrofil a komplementhez kötődik és beindul az ölő mechanizmus  -G iC3b Y

Hatásmechanizmus Neutro fil granulocita 3. Béta Glükán hozzákötődik a neutrofilhez és aktiválja 2. Complement (iC3b) hozzákötődik a patogénhez, chemotaxint bocsát ki 1. Antigén hozzákötődik a patogénhez, aktiválja a komplementet 4. Az aktivált neutrofil a komplementhez kötődik és beindul az ölő mechanizmus  -G iC3b Y

Wellmune WGP egy Anthrax Modellben: Prevenció * p<0.016 Fertőzés után eltelt napok kontroll % Túlélés Wellmune Anthrax Fertőzés Kournikakis, Defence R & D, Canada

Wellmune WGP egy Anthrax Modellben: Prevenció * 2 mg/kg Wellmune * p<0.016 Kontroll % Túlélés Wellmune Anthrax Fertőzés Kournikakis, Defence R & D, Canada Fertőzés után eltelt napok

FDA Fázis II Humán Klinikai Vizsgálat Poszt-operatív fertőzések és a dózisok aránya WGP 3-6 mg/kg Súlyos fertőzések gyakorisága - %

* p<0.05 A fertőzés után eltelt napok Kontroll % Survival 10 LD 50 Influenza WGP Beta Glucan R. Mandeville, Biophage Pharma Inc Influenza (patkány)

* p<0.05 * 20 mg/kg WGP 3-6 β-Glukán A fertőzés után eltelt napok Kontroll % Survival 10 LD 50 Influenza WGP Beta Glucan R. Mandeville, Biophage Pharma Inc Influenza (patkány)

Megfázás Study #1 Egészséges, közösségben élő alanyok Kettős vak placebo kontrollált Wellmune WGP és placebo 90 napig Meghatározták a fertőzések számát, súlyosságát, a súlyos légzőszervi fertőzések (SRI) időtartamát Meghatározták az általános egészségi állapotot, a betegnapok számát, a tünetekre gyakorolt hatást 40 vizsgálati alany Feldman et al. Randomized phase II clinical trials of Wellmune WGP® for immune support during cold and flu season. J. Appl. Res. 9 (2009) 2-14 Humán megfázás Study

Study Összesítés Wellmune WGP PlaceboP-érték Általános egészség -0. nap59.7 ± ± Általános egészség-90.nap 58.7 ± ± Az iskolából/munkahelyről hiányzási napok száma ± Láz gyakorisága ± Humán Megfázás Study

Stressz Tanulmány #1 - Életmód Stressz 150 Alany ( 50 csoportonként) – Közepesnél magasabb életmód stressz a beválasztási kritérium Kettős vak, placebo-kontrollált Egy adag /nap (250 mg vagy 500 mg) Négy hétig minden reggel Egészségügyi kérdőív amely a felső légúti tünetekre & átfogó egészségi állapotra koncentrált Hangulati állapotok validált kérdőíve: Validated Profile of Mood States (POMS) értékelés, 6 pszichológiai paraméter

Stressz Tanulmány - Életmód stressz A Wellmune WGP jelentősen lecsökkentette (p<0.05) a felső légúti tünetek gyakoriságát A Wellmune WGP jelentősen megnövelte (p<0.05) az egészségi állapotot az önértékelési kérdőívek alapján

Cytotoxikus T lymphocyta daganatsejtet támad

Hatásmechanizmus Neutrofil Granulocita 3. A béta glükán hozzákötődik az immunsejthez 2. A komplement (iC3b) hozzákötődik a daganatsejthez és chemotaxint bocsát ki Daganatsejt Daganatsejt 1. Az antitest a daganatsejthez kötődik és aktiválja a komplementet 4. Az aktivált immunsejt hozzákapcsolódik a daganatsejt felszínén kötött komplementhez és beindul az ölő mechanizmus  -G iC3b Y

Hatásmechanizmus Neutrofil Granulocita 3. A béta glükán hozzákötődik az immunsejthez 2. A komplement (iC3b) hozzákötődik a daganatsejthez és chemotaxint bocsát ki 1. Az antitest a daganatsejthez kötődik és aktiválja a komplementet 4. Az aktivált immunsejt hozzákapcsolódik a daganatsejt felszínén kötött komplementhez és beindul az ölő mechanizmus  -G iC3b Y

Onkológia Felfedezés BiotheraEgyüttműködveFolyamatban Preklinikai Fázis I Fázis II Fázis III Imprime PGG + Erbitux + Irinotecan Vastagbélrák 2nd & 3rd line metastatic patients Imprime PGG + Erbitux 2nd & 3rd line metastatic patients Nem-kissejtes tüdőrák Imprime PGG + Avastin + Carboplatin + Paclitaxel 1st line metastatic patients Imprime PGG + Erbitux + Carboplatin + Paclitaxel 1st line metastatic patients (Mayo Clinic) Imprime PGG + Rituxan + Campath Krónikus Lymphocytás Leukemia 2nd & 3rd line metastatic patients (Mayo Clinic) Imprime PGG + Avastin Melanoma 2nd & 3rd line metastatic patients Stage 4 metastatic patients with KRAS mutated tumor Imprime PGG + Erbitux Imprime PGG + Rituxan + Campath

Vastagbélrák Pt #3 Kezdetben Pt #3 Az 1. ciklus után

Imprime PGG + Erbitux – Colorectal Cancer A daganat térfogata a 3. betegnél a 3. betegnél 3. beteg Kiindulási állapot 3. beteg Az 1.ciklus után3. beteg A 2. ciklus után A tumor térfogata (cc)

A daganat térfogata a 2. betegnél Induláskor Az 1. ciklus után (6 hét) A 2. ciklus után (12 hét) IndulásCiklus 1Ciklus 2 Daganat térfogat (cc) Ciklus 3

Pt 02 Baseline A daganat térfogata a 4. betegnél a 4. betegnél Pt 02 End of Cycle 1 4. Beteg Kiindulási állapot4. beteg Az 1. ciklus végén 4. beteg Tumor térfogat (cc)

Vastagbélrák : Hatékonyság, 4. beteg A tumor méretváltozása az idő függvényében (tüdőáttétek) Pt 04 Kiinduló állapot Pt ciklus után Pt ciklus után Kezelés folyamatban Pt ciklus utánPt ciklus utánPt ciklus után

Vastagbélrák : Hatékonyság, 4. páciens Kezelés folyamatban (7. & 8. kezelés adatai folyamatban)

lineáris  1,3-glucan  1,6 oldalág  1,6 oldalágú  1,3-glucan ág  1, 4-glucan Bakteriális - lineáris  1,3-glucan (Curdlan) Gomba- rövid  1,6 láncú  1,3- glucan (i.e. Schizophyllan) &  1,4 fő láncú  /1,6 elágazásokkal (i.e. Krestin) Élesztő - hosszú  1,6 elágazódású  1,3- glucan ( WGP ® ) Gabona - lineáris  1,3/  1, 4-glucan (i.e. zab,árpa,rozs) Bevezetés a Beta Glucanok szerkezetébe

J. Yan, James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville Összehasonlító vizsgálat A WGP 3-6 sokkal hatásosabb más immunmodulánsoknál

Macrophages

Norwegian Institute of National Health, Oslo Microbes Allergens

Norwegian Institute of National Health, Oslo Allergens Microbes Allergens

Norwegian Institute of National Health, Oslo Allergens Microbes Allergens

Parlagfű allergia vizsgálat  Placebo-kontrollált, kettős vak  Validált Rhinoconjunctivitis kérdőív  IgE immun biomarker monitorozva  4 hétig placebo vagy 250 mg Wellmune WGP szept./okt. amikor magas a parlagfű pollen koncentrációja  48 vizsgálati alany, 24 placebo, 24 Wellmune WGP  (31 nő, 17 férfi; 39 ± 13 éves tartományban) A kísérleti biológia áprilisi számában bemutatva Publikációja folyamatban.

*p<0.05 * * Parlagfű allergia vizsgálat

* *p<0.05 *

Wellmune  21 C ImmunitY Wellmune

Wellmune  21 C ImmunitY Co- faktorok Wellmune

Wellmune  21 C ImmunitY Co- faktorok Wellmune Oleuropein Co- faktorok

Wellmune  21 C ImmunitY Co- faktorok Wellmune Oleuropein Co- faktorok L.P.O

OLEUROPEIN Stabilizálja a hízósejtek membránját Blokkolja a COX-1, COX-2 enzimeket Blokkolja a LIPOX-5, LIPOX-8 enzimeket Blokkolja a MMP enzimeket Erős gyulladásgátló hatású Járulékos anti-allergiás hatású

Természetes nem sejtes immunitás Természetes nem sejtes immunitás Bakteriocinek, anti-adhezinek, bakteriális sink? Enzimek: lizozim, laktoperoxidáz (LPO) LPO szubsztrátok H2O2, tiocianát, jodidok  HOSCN- & hypo-jodid Az 1 & 2 kettős oxidázokkal működik együtt, amelyek mérhető mennyiségű H2O2-t termelnek (Rada & Leto ‘08) CFTR Cl- csatorna (Pedemonte et al ‘07)

LPO - mikróba ölő mechanizmusok Gátolja a bakteriális glikolízist Gátolja a bakteriális NADH/NADPH függő biokémiai reakciókat (Reiter & Perraudin ‘91) Oxidálja a mikrobiális szulfhidril csoportokat (Thomas & Aune ‘78)

Mikróbaölő hatás Herpes simplex virus HIV Respiratory syncytial virus Candida albicans Escherichia coli (10) Wolinella recta Yersinia enterocolitica (4) Enterobacter cloacae (12) Klebsiella pneumoniae (13) Capnocytophaga ochracea Klebsiella oxytoca (10) Campylobacter jejeuni (14) Streptococcus agalactiae Aeronomas hydrophilia (8) Streptococcus mutans (6) Pseudomonas aeruginosa (6) Staphylococcus Aureus Selenomonuas sputigena Salmonella species (12) Shigella sonnei (15) Herpes simplex virus Listeria monocytogenes HIV Acinetobacter species (40) Respiratory syncytial virus Neisseria species (20) Haemophilus influenzae (20) Candida albicans

Étrendi változás  immungyengeség? SCN glucosinolat-okból & ciántartalmú glikozidokból 1950 óta Angliában a friss zöldségek fogysztása 24%-kal csökkent (Hinton ‘08) A népesség jódbevitele lecsökkent (Li et al ‘06) LPO egy vastartalmú enzim: alacsony vasbevitel / hiány gyakori

Klinikai vizsgálat – köztes eredmények Stabilizált LPO-t használtak in vitro Multicentrikus, kb. 450 beteg Előzetes gyógyulási arány > 90% A HOSCN molekulasúlya 74 Farmakokinetikai alkalmazási lehetőségek Terápiás alkalmazási lehetőségek ‘orphan drug’ státuszt nyert 2009-ben

Kutatási modell - Együttműködés Amerikai és Kanadai Védelmi Minisztérium Ohio Állam Egyeteme Louisville Egyeteme James Graham Brown Rák központ Montanai Egyetem Munka fiziológiai és edzés metabolizmus Központtja Brown Egyetem Miami kutató központ Mayo Klinika Nemzeti Egészségügyi Intézet NIAID