Prof. Dr. Borvendég János CHMP member Az SCH Prof. Dr. Borvendég János CHMP member

Az SCH tünetei Személyiségzavar Érzékcsalódások Gondolkodászavar én tudat szétesése tudati energia csökkenése ködös állapot, révület Érzékcsalódások hallucinációk/doxazmák coenaestopathiák Gondolkodászavar inkoherens gond. célképzet szétesése térbeli, időbeli dezorientáció

Az SCH tünetei: (folyt.) Érzelmi élet zavara érzelmi elsivárosodás, autizmus, indítékhiány Ösztönélet zavara Mozgászavar tartási, mozgási sztereotípiák catatonia Vegetatív / endokrin zavarok

Az SCH kóreredete Genetikai? Familiáris, psychoszociális, környezeti? Molekulár-biológiai?

SCH (Bleuler 1908) Tünetek: elsődleges másodlagos pozitív negatív

Az SCH biomolekuláris pathomechanizmusa D receptorhoz kötött Regulációs zavar Pl. - D2 receptor denzitás  (D4 60 % , D2+D3 10 % ) - Dopaminerg transzmisszió túlvezérlése (D1, D2, D3, D4, D5) 5HT2 receptor érzékenység  NMDA

Dopamin hipotézis A legtöbb antipsychoticum postsynaptikus D2-t (is) gátol. (mesolimbikus-frontális régióban) Dopaminerg aktivitás  → psychosis (amfetamin, apomorfin) → SCH tünetei D receptor denzitás SCH-ban  HVA (homo vanilin sav) koncentrációja a liquorban antipsychoticum adása után változik(!)

Prae Post

Dopamin transmissio gátlásának lehetőségei: postsynapt. dopamin receptor (D2)  praesynapt. dopamin receptor raktárak kiürítése  trozin hidroxiláz  DOPA decarbixiláz  Ca++ csat. (Dopamin release)  praesynapt. D2 stim.  5HT2 receptor  (közvetlen hatás – dopamin synt. + release  )

Dopaminergic system Pathways Function Pathophysiology in schrizofrenia Relation of symptoms Antipsychotic effect Masocortical cognition communication social skill Hypodopa-minergic activity Negatíve symptoms Secondary negative symptoms aggravation of existing negative symptoms Mesolimbic memory motivational behaviour locomotor activity Hyperdopa-minerg activity Positive symptoms Nigrostriatal locomotors activity No association None Extra pyramidal symptoms Tubero-infundibular Conducts the release of prolactin none Prolactin-related side effect

A farmakoterápia célja SCH-ban Akut tünetek megszüntetése A folyamat stabilizálása A relapszus megelőzése (fenntartó kezelés)

Minor Tranquillans Neurolepticum Antipsychoticum

Antipsychoticumok Fenotiazinok dimetilaminopropil clorpromazin (HibernalR drg., inj.) levopromazin (TisercinR tbl., drg., inj.) piperazin flufenazin (Moditen DepotR inj.) trifuloperazin (TerfluzinR tbl.) piperidin tioridin (MellerilR tbl., retard tbl.) pipotiazin (PiportilR tbl., inj.)

Antipsychoticumok (folyt.) Thioxantén származékok flupentixol (Floanxol-DepotR inj.) clorprotixen (ClorprotisenR tbl., TruxalR drg.inj.) zuclopentixol (CisordinolR csepp, tbl., Cisordinol-AcutardR inj.) Butirofenon származékok haloperidol (HaloperidolR cseppt, tbl., inj., Haloperidol deconoat inj.)

Neuroleptikumok mellékhatásai: Korai: anticholinerg sedatív (anticholinerg+ antinoradrenerg antidopaminerg) orthostatikus hypotensio leucopenia, allergiás reakciók (1-8 hét) photosensitivitás, retinopathia Permanens: görcsküszöb  Extrapyramidális mellékhatások pseudo-parkinsonismus (5-30 nap) akinesia, izomrigiditás, tremor, acut dystoniás reakciók (1-5 nap) izomspasm. (nyelv, nyak, arc) akathisia (5-10 nap) tardiv dyskinézia (6-12 hónap)

Antipsychoticumok:  EPS  5-HT2 antagonista  5-HT2 / D2 ‘Tipusos”  „Atipusos”  EPS  5-HT2 antagonista  5-HT2 / D2

New perspectives and expections of the new antipsychotic =/ greater efficacy for positive symptoms  efficacy for negative symptoms  efficacy for cognitive symptoms efficacy for affective symptoms efficacy in non-responders to conventional neuroleptics  motor side-effects  general side-effects better compliance equally and/or more effective in maintenance therapy cost-effective alternative

Leponex 25/100 mg tbl. (clozapine) Novartis Antipsychoticum Receptor profil: D4 D1, D2, D3, D5 adrenerg anticholinerg antihisztamin antiserotonin Indikáció: terápia rezisztens SCH Mellékhatás: agronulacytosis (!) orthostatikus hypotonia cardiomyopathia májkárosodás Dózis: 1,25 mg → 300 mg/nap fenntartó:  200 mg

Zyprexa 5/7,5/10 mg tbl. (olanzapine) Zyprexa 5/7,5/10 mg tbl. (olanzapine) Ely Lilly Zyprexa Velotab 20 mg (szájban dispergáló tbl.) Antipsychoticum Receptor profil: 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6 D1, D2, D3, D4, D5 M1, M2 1 H1  5-HT2/D2 Szelektivitás: mesolimbikus dopaminerg rendszer Mellékhatás: EPS, TD ritkán, prolactin  (min) álmosság, testsúly növekedés, étvágy  osthostatikus hypothonia átmeneti anticholinerg tünetek enyhe májenzim  Hatás: ≈ standard antipsychoticumok pos./neg. tünetek elim. t/2 : 33-37h Dózis: 1x5-20 mg/nap, fenntartó: 10 mg/nap

Risperdal 1/2/3/4/6 mg tbl. (risperidone) Janssen Risperdal consta 25/37,5, 50 mg inj. Antipsychoticum Receptor profil: D2, 5-HT2 antagonista 2 adrenerg kisebb H1 affinitás Mellékhatás: álmatlanság, szorongás, fejfájás, sex. dysfunctio EPS orthostatikus hypotensio glactorrhoea, menstr. zavarok Hatás: sch., (acut exacerebratio, chronicus sch., psychotikus epizód, relapszus) pos./neg. tünetek affectiv tünetek Dózis: 2 mg → 4 mg →6 mg

Zeldox 40/60/80 mg kapsz. (ziprasidone) Pfizer Antipsychoticum Receptor profil: D2, 5-HT2A antagonista 5-HT1A agonista → anxiolytikus h. 5-HT1D antagonista 5-HT2C antagonista → antipsychotikus h. 5-HT/NE reuptake → antipedresszáns h. H1/1 adrenerg / M-minimális affinitás Mellékhatás: EPS, TD ritkán, prolactin  somnolentia, orthostatikus hypot. Hatás: pos./neg. tünetekre hatásos Dózis: 40-80 mg/nap

Seroquel 25/300 mg tbl. Pfizer Seroquel starter 25/100 mg tbl Seroquel 25/300 mg tbl. Pfizer Seroquel starter 25/100 mg tbl. (quetiapine) Receptor profil: D1, D2, 5-HT2 antagonista  5-HT2/D2 1 / H1 erős 2 minimális m:  benzodiazepin receptor  Szelektivitás → A 10 mesolimbicus neuronok depol. gátlás Mellékhatás: EPS min., TD min., prolactin szint  aluszékonyság, testsúly , orthostat. hypot. Neurolept. malignus s., májenzim  Terápiás hatékonysága: ≈ standard antipsychotikus szerek hatékony a pos./neg. tünetekre, a hatás tartós: elim. t/2 7h Dózis: 2x24 → 2x50 → 2x100 → 300 mg/nap fenntartó 150-750 mg/nap

Serdolect 4/12/16/20 mg tbl. (sertindole) Lundbeck Antipsychoticum Receptor profil: D2, 5-HT2 1 adrenerg M, M1  Szelektivitás: mesolimbikus ventralis tegmentalis terület (VTA) Mellékhatás: prolactin,  EPS ritkán TD? orrdugulás, orthostat. hypot./súlygyarapodás ejaculatios zavar Interakciók: CYP 3A4/CAP2D6 Q-T  ( 500 msec) Hatás: ≈ standard antipsychotikus szerek elim. t/2 14 nap Dózis: 4 mg → 12-20 mg/nap

Abilify 15 mg szájban dispergáló tbl Abilify 15 mg szájban dispergáló tbl. (aripiprazole) (quinolinon származék) Otsuka AM.Pharma Antipsychoticum Receptor profil: Presynaptic D autoreceptor agonista D2 antagonista / D1 min. 5-HT2 receptor antagonista Indikáció: SCH Mellékhatás: QTc NMS TD görcsroham Dózis: 10-30 mg

Iloperidone (piperidinyl-benzisoazole) Novartis „clozapine” rokon Antipsychoticum Receptor profil: D2, D3, 5-HT2A antagonista 5-HT6 (patkány) Mellékhatás: hypotonia/tachycardia fáradékonyság, somnolencia, székrekedés Dózis: 2/4/8 mg/nap

Solian. 50/100 mg tbl. (amisulpiride) Synthelabo Szelektíven és nagy affinitással kötődik a D2-, és D3- receptorokhoz. Kis adagban elsősorban a praesynaptikus D2- és D3- receptorokat gátolja. Nagy adagban főleg a limbikus struktúrákban lévő postsynaptikus D2- receptorokat gátolja, kevésbé hat striatumra. Nem vált ki katalepsiát. Nem fejlődik ki D2-receptor hypersensitivitás. Javallatok: Schizophrenia acut és chronikus formái pozitív, primer negatív formák, produktív állapotok másodlagos negatív tünetei Dózis: produktív-pozitív kórformákban 400-800 mg primer negatív kórformákban: nap 50-300 mg, 2 részletben

Zotepin 50 mg tbl. (dibenzothiepine) Receptor profil: D2, 5-HT2 (!) H1  adrenerg NE reuptake gátló Mellékhatás: EPS min. TD , görcskézség , sedatio Hatás: pos./neg. tünetek, maior depressio Dózis: 75-450 mg/nap

Tiapridal 100 mg tbl. ,cseppek, inj. (tiapride) Tiapridal 100 mg tbl. ,cseppek, inj. (tiapride) (benzamid származék) Synthelabo Antipsychoticum Receptor profil: D2, D3, antagonista Specificitás: → extrastriatalis D receptorok hippocampus Mellékhatás: EPS, TD, endocrin zavarok NMS, orthostatikus hypotonia Hatás: agitált, agresszív állapotok (alkoholista betegek) Dózis: 200-300 mg/nap

Buronil 25/50 mg tbl. (melperone) Knoll. 100 mg. Lundbeck Buronil 25/50 mg tbl. (melperone) Knoll 100 mg Lundbeck NovoNordisk (butirofenon származék) Antipsychoticum Receptor profil: D2, 5-HT2 (!) antagonista D4 antagonista Mellékhatás: min. EPS Hatás: Sch., psychotikus tüntek, agitált állapot Dózis: 50-200 mg/nap

Atipusos Antypsychoticumok mellékhatásai EPS: sertindol  clozapine + dózisfüggő más vegyületeknél NMS clozapine risperidone más vegyületek? Görcskeltő hatás: clozapine (dózisfüggő) más vegyületek:  2 % Anticholinerg hatás: clozapine olanzapine

Atipusos Antypsychoticumok mellékhatásai (folyt) Orthostat. hypotonia clozapine risperidone Súlynövekedés clozapine olanzapine quetiapine Cataracta: quetiapine QT : sertindol Haematológiai károsodás: clozapine Hypersalivatio: clozapine Májenzim  (ALT): clozapine olanzapine

Köszönöm figyelmüket!